R406 (free base)

N. catalogoS1533 Lotto:S153302

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Dati tecnici

Formula

C22H23FN6O5
Peso molecolare 470.45 Numero CAS 841290-80-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 29 mg/mL (61.64 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione R406 (free base) è un potente inibitore di Syk con un IC50 di 41 nM in un saggio senza cellule, inibisce fortemente Syk ma non Lyn, 5 volte meno potente su Flt3. Questo composto innesca l'apoptosi. Fase 1.
Target
FLT3 Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R406 (free base) è un inibitore di Syk competitivo con l'ATP con un valore di Ki di 30 nM. Questo composto inibisce selettivamente la segnalazione Syk-dipendente con valori di EC50 che vanno da 33 nM a 171 nM, più potentemente rispetto alle vie Syk-indipendenti in diverse cellule. Inibisce la proliferazione cellulare di un ampio pannello di linee cellulari di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) con valori di EC50 che vanno da 0,8 μM a 8,1 μM. Questo trattamento chimico (1 μM o 4 μM) induce l'attivazione delle caspasi 9 e 3, ma non della caspasi 8, portando a una significativa apoptosi della maggior parte delle linee cellulari DLBCL. Il pretrattamento con questo composto blocca completamente la fosforilazione di SYK525/526 e la fosforilazione di BLNK dipendente da SYK nei DLBCL sensibili a R406 a seguito di crosslinking del recettore delle cellule B (BCR). Diminuisce potentemente i livelli di mRNA di MMP-9 di 2,8 e 4,3 volte inferiori ai controlli dopo 24 e 48 ore di trattamento, rispettivamente, e riduce la capacità invasiva delle cellule RL.
In vivo R406 (free base) ha mostrato efficacia in numerosi modelli animali di disturbi immunitari. La somministrazione orale di questo composto in topi con infiammazione mediata da immunocomplessi inibisce significativamente la reazione di Arthus passiva inversa cutanea di circa il 72% e l'86% a 1 mg/kg e 5 mg/kg, rispettivamente, rispetto al controllo. Il trattamento con questo composto a 10 mg/kg riduce significativamente l'infiammazione e il gonfiore, diminuisce l'artrite progressiva a un livello inferiore nei topi sfidati con anticorpi anticollagene passivi e ritarda l'insorgenza e riduce l'ispessimento della zampa e l'artrite clinica di circa il 50% nel modello di topi con trasferimento di siero K/BxN.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi chinasici di polarizzazione di fluorescenza in vitro

    R406 (free base) viene diluito in serie in DMSO e quindi diluito all'1% di DMSO in tampone chinasi (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL BGG acetilato). ATP e substrato in tampone chinasi vengono aggiunti a temperatura ambiente, risultando in una concentrazione finale di DMSO dello 0,2%. Le reazioni chinasiche vengono eseguite in un volume finale di 20 μL contenente 5 μM di substrato peptidico HS1 e 4 μM di ATP e avviate con l'aggiunta di 0,125 ng di Syk in tampone chinasi. La reazione viene lasciata procedere per 40 minuti a temperatura ambiente. La reazione viene interrotta con l'aggiunta di 20 μL di miscela di blocco PTK contenente EDTA/anticorpo anti-fosfotirosina (1X finale)/tracciante fosfopeptidico fluorescente (0,5X finale) diluito in FP Dilution Buffer. La piastra viene incubata per 30 minuti al buio a temperatura ambiente e quindi letta su un lettore di piastre a polarizzazione di fluorescenza Polarion. I dati vengono convertiti in quantità di fosfopeptide presente utilizzando una curva di calibrazione generata per competizione con il fosfopeptide competitor fornito nel Tyrosine Kinase Assay Kit. Per la determinazione dell'IC50, questo composto viene testato a undici concentrazioni in duplicato e l'adattamento della curva viene eseguito mediante analisi di regressione non lineare utilizzando il software Prism GraphPad.
Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    DHL4, DHL6, DHL8, DHL10, Wsu-NHL, Karpas422 (K422), OCI LY1, LY3, LY4, LY7, LY10, LY18, LY19, Pfeiffer, and Toledo

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM, final concentrations ~ 5 μM

  • Tempo di incubazione

    72 or 96 hours

  • Metodo

    DLBCL cell lines are treated with serial dilutions of R406 (free base) (0.3, 0.6, 1.25, 2.5, or 5 μM) for 72 or 96 hours. Thereafter, cellular proliferation is determined by MTT assay, and cell apoptosis is assessed by using annexin V–FITC/propidium iodide (PI) staining. For the determination of caspase 9, 8, and 3, cells are lysed, size-fractionated by polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE), and immunoblotted.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female C57BL/6 mice challenged intravenously with 1% ovalbumin (OVA) in saline (10 mg/kg) containing 1% Evans blue dye, female Balb/c mice with the anticollagen antibody-induced arthritis, and female C57BL/6 mice with arthritis induced by intraperitoneal

  • Dosaggi

    ~10 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Orally (prodrug R788)

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21926965/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>(C) Z-138 and JEKO-1 cells were simultaneously  exposed  to sorafenib and R406  at  the  indicated doses, and cell viability was determined at 48 hours by annexin  V/PI  staining.  Bars represent the mean ± SD of 3 independent experiments. CI value is indicated for each combination. (D)  Primary MCL cells from 7 patients were simultaneously exposed to sorafenib and R406 at the indicated doses for 48 hours, and cell viability was determined as above. Bars represent the mean ± SEM of all the samples analyzed. CI value is indicated for each combination.</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2013 , 19(3), 586-597 ]

BV-2 microglial cells were treated with vehicle or pre-treated with R406 (1 μM, Syk inhibitor) for 30min before TDB and/or LPS stimulation. Total cell lysates were subjected to SDS-PAGE followed by immunoblotting analysis.

Dati da [ , , Mol Neurobiol, 2018, doi: 10.1007/s12035-018-1135-4 ]

Sellecks R406 (free base) È stato citato da 108 Pubblicazioni

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
TLR4 endocytosis and endosomal TLR4 signaling are distinct and independent outcomes of TLR4 activation [ EMBO Rep, 2025, 10.1038/s44319-025-00444-2] PubMed: 40204912
Hypoxia promotes metastasis by relieving miR-598-3p-restricted glycolysis in gastric cancer [ J Transl Med, 2024, 22(1):283] PubMed: 38491378
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Loss of NF1 in Melanoma Confers Sensitivity to SYK Kinase Inhibition [ Cancer Res, 2023, 83(2):316-331] PubMed: 36409827
Identification of new drugs to counteract anti-spike IgG-induced hyperinflammation in severe COVID-19 [ Life Sci Alliance, 2023, 6(11)e202302106] PubMed: 37699657
Interleukin 33-mediated inhibition of A-type K+ channels induces sensory neuronal hyperexcitability and nociceptive behaviors in mice [ Theranostics, 2022, 12(5):2232-2247] PubMed: 35265208
B-cell antigen receptor expression and phosphatidylinositol 3-kinase signaling regulate genesis and maintenance of mouse chronic lymphocytic leukemia [ Haematologica, 2022, 107(8):1796-1814] PubMed: 35021605
Polyaniline-Based Glyco-Condensation on Au Nanoparticles Enhances Immunotherapy in Lung Cancer [ ACS Appl Mater Interfaces, 2022, 14(21):24144-24159] PubMed: 35579575
Spleen tyrosine kinase regulates keratinocyte inflammasome activation and skin inflammation induced by UVB irradiation [ Free Radic Biol Med, 2022, S0891-5849(22)00004-1] PubMed: 35007704

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