Phenformin HCl

La fenformina stimola la fosforilazione e l'attivazione di AMPKalpha1 e AMPKalpha2 senza alterare l'attività di LKB1. [1] La fenformina aumenta l'attività e la fosforilazione di AMPK nel cuore isolato; l'aumento dell'attività di AMPK è sempre preceduto e correlato all'aumento di [AMP] citosolico. [2] La fenformina è un inibitore 50 volte più potente del complesso I mitocondriale rispetto all'1,1-dimetilbiguanide. La fenformina induce robustamente l'apoptosi in linee cellulari NSCLC deficienti di LKB1. La fenformina a 2 mM induce in modo simile la segnalazione di AMPK come mostrato dall'aumento dei livelli di P-AMPK e P-Raptor. La fenformina induce livelli più elevati di stress cellulare, innescando l'induzione di P-Ser51 eIF2α e del suo bersaglio a valle CHOP, e marcatori di apoptosi in tempi successivi. La fenformina induce un aumento significativo della sopravvivenza e della risposta terapeutica nei topi KLluc dopo un trattamento a lungo termine. [3] La fenformina e l'AICAR aumentano l'attività di AMPK nelle cellule H441 in modo dose-dipendente, stimolando la chinasi al massimo a 5-10 mM e 2 mM, rispettivamente. La fenformina diminuisce significativamente il trasporto ionico basale (misurato come corrente di cortocircuito) attraverso i monostrati di H441 di circa il 50% rispetto ai controlli. La fenformina e l'AICAR riducono significativamente il trasporto transepiteliale di Na+ sensibile a MK-870 rispetto ai controlli. La fenformina e l'AICAR sopprimono il trasporto di Na+ sensibile a MK-870 attraverso le cellule H441 tramite un percorso che include l'attivazione di AMPK e l'inibizione sia dell'ingresso apicale di Na+ attraverso ENaC sia dell'estrusione basolaterale di Na+ tramite la Na+,K+-ATPasi. [4] Ratti trattati con fenformina rivelano una tendenza a una diminuzione del livello di insulina nel sangue (radioimmunoanalisi). [5]

La fenformina aumenta anche i livelli di P-eIF2α e del suo bersaglio BiP/Grp78 nel polmone normale così come nei tumori polmonari dei topi. [3]