Ataluren (PTC124)

N. catalogoS6003 Lotto:S600304

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Dati tecnici

Formula

C15H9FN2O3
Peso molecolare 284.24 Numero CAS 775304-57-9
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 57 mg/mL (200.53 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Ataluren (PTC124) induce selettivamente la lettura ribosomiale dei codoni di terminazione prematuri ma non normali, con una EC50 di 0,1 μM nelle cellule HEK293, e può fornire un trattamento per i disturbi genetici causati da mutazioni nonsenso (ad es. FC causata da mutazione nonsenso di CFTR). Questo composto è attualmente in Fase 3.
Target
CFTR (nonsense mutant)
(HEK293 cells)
In vitro

Ataluren (PTC124) è un agente più potente per la soppressione delle mutazioni nonsenso ed esibisce una stimolazione della lettura da 4 a 15 volte superiore rispetto ai controlli. Questo composto (0,01-3 μM) promuove una lettura dose-dipendente di tutti e tre i codoni nonsenso nelle cellule HEK293 che ospitano alleli nonsenso LUC-190 con la lettura più alta a UGA, seguita da UAG e poi UAA, ma non sopprime più codoni nonsenso prossimali. È più attivo quando una pirimidina (in particolare citosina, C) segue il codone nonsenso. In accordo con il saggio del reporter della linea cellulare stabile, PTC124 (17 μM) promuove una produzione significativa di distrofina nelle cellule muscolari primarie di pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) o di topi MDXMDX che esprimono alleli nonsenso della distrofina. Promuove selettivamente la lettura ribosomiale della terminazione prematura ma non dei codoni di terminazione normali, anche a concentrazioni sostanzialmente maggiori dei valori che raggiungono l'attività massima.

In vivo

Grazie al recupero funzionale della produzione di distrofina, la somministrazione orale, intraperitoneale o combinata di Ataluren (PTC124) per 2-8 settimane recupera parzialmente il deficit di forza funzionale nei muscoli distrofici dei topi MDX, e si traduce in una protezione parziale contro le lesioni indotte dalla contrazione nei muscoli estensori delle dita lunghe (EDL), oltre a significative riduzioni dei valori di creatina chinasi sierica. Nei topi Cftr-/- che esprimono un transgen umano CFTR-G542X, la somministrazione sottocutanea o orale di questo composto (~60 mg/kg) sopprime la mutazione nonsenso G542X in modo dose-dipendente, portando a un significativo ripristino dell'espressione e della funzione della proteina CFTR umana (h) senza alcun effetto sulla degradazione dell'mRNA mediata da nonsenso (NMD) o su altri aspetti della stabilità dell'mRNA. Il trattamento con esso (60 mg/kg) ripristina il 29% delle normali correnti di cortocircuito transepiteliali intestinali stimolate dal cAMP osservate nei topi Cftr+/+, mostrando un vantaggio significativo.

Caratteristiche Dimostra biodisponibilità orale e un profilo tossicologico di sicurezza appropriato.

Protocollo (da riferimento)

Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    Cftr-/- hCFTR-G542X transgenic mice

  • Dosaggi

    ~60 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Subcutaneous injection or oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17450125/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18272502/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effect of systemic ataluren treatment on mice with the Pax6<sup>Sey+/-</sup> phenotype. The black arrowhead indicates the lenticular stalk; the black arrow indicates the cornea; and the asterisk indicates the ciliary margin. WT, Pax6<sup>+/+</sup>; Mt, Pax6<sup>Sey/+</sup>; L, lens; r, retina. Original magnification, x5.

Dati da [ J Clin Invest , 2014 , 124(1), 111-6 ]

The effect of PTC124, compared with DMSO vehicle, was tested on the subunit c storage in TPP1 patient NPCs. Representative micrograph images are shown of cells immunostained to detect subunit c storage, following 72 h of treatment with 0.5% DMSO or 18 uM PTC124.

Dati da [ Hum Mol Genet , 2014 , 23(8), 2005-22 ]

Control and R120X RPE cells were stained for endogenous Gβ1 (green) and the membrane marker WGA (red). Gβ1 plasma membrane localization is disrupted in R120X RPE cells, but restored with treatment of either G418 or PTC124. N = 3 independent experiments with 300 cells per experiment.

Dati da [ Hum Mol Genet , 2014 , 10.1093/hmg/ddu42 ]

Endogenous full-length RP2 cDNA and protein can be restored in R120X fibroblasts by treatment with G418 and PTC124. (A) Treatment of R120X fibroblasts with a single 24 h dose of 500 uM G418 significantly increased RP2 mRNA levels compared with untreated cells. *P ≤ 0.05, values are mean ± 2 SEM, N = 3. (B) Agarose gel showing products of RT-qPCR amplification. GAPDH was used as an amplification control. (C) Treatment of R120X fibroblasts with a single 24 h dose of 750 uM, 500 uM G418 or 10 ug/ml PTC124 significantly increased RP2 protein levels compared with untreated R120X cells. *P ≤ 0.05, values are mean ± 2 SEM, N = 2. (D) Western blot showing increased RP2 protein levels in G418 and PTC124 treated R120X fibroblasts compared with untreated R120X cells.

Dati da [ Hum Mol Genet , 2014 , 10.1093/hmg/ddu42 ]

Sellecks Ataluren (PTC124) È stato citato da 48 Pubblicazioni

Inhibitors of the ubiquitin‑proteasome system rescue cellular levels and ion transport function of pathogenic pendrin (SLC26A4) protein variants [ Int J Mol Med, 2025, 55(5)69] PubMed: 40052591
Investigation of PTC124-mediated translational readthrough in a retinal organoid model of AIPL1-associated Leber congenital amaurosis [ Stem Cell Reports, 2022, 17(10):2187-2202] PubMed: 36084639
Translational Read-Through Drugs (TRIDs) Are Able to Restore Protein Expression and Ciliogenesis in Fibroblasts of Patients with Retinitis Pigmentosa Caused by a Premature Termination Codon in FAM161A [ Int J Mol Sci, 2022, 23(7)3541] PubMed: 35408898
Novel Translational Read-through-Inducing Drugs as a Therapeutic Option for Shwachman-Diamond Syndrome [ Biomedicines, 2022, 10(4)886] PubMed: 35453634
Translational readthrough of ciliopathy genes BBS2 and ALMS1 restores protein, ciliogenesis and function in patient fibroblasts [ EBioMedicine, 2021, 70:103515] PubMed: 34365092
Pharmacothérapie ciblée de la cholestase familiale intrahépatique progressive de type 2 (PFIC2) [ HAL OPEN SCIENCE, 2021, ] PubMed: None
Präklinische ex vivo-Effekte von CFTR-Modulatoren an humanen Rektumbiopsien zur Medikamentenentwicklung bei Mukoviszidose [ Universitätsmedizin Berlin, 2021, 10.17169/refubium-29871] PubMed: None
Pharmacological premature termination codon readthrough of ABCB11 in bile salt export pump deficiency: an in vitro study [ Hepatology, 2020, 10.1002/hep.31476] PubMed: 32702170
Loss of N-Glycanase 1 Alters Transcriptional and Translational Regulation in K562 Cell Lines [ G3 (Bethesda), 2020, 4;10(5):1585-1597] PubMed: 32265286
Nonsense suppression induced readthrough of a novel PAX6 mutation in patient-derived cells of congenital aniridia. [ Mol Genet Genomic Med, 2020, 10.1002/mgg3.1198] PubMed: 32125788

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