Torkinib (PP242)

N. catalogoS2218 Lotto:S221804

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Dati tecnici

Formula

C16H16N6O
Peso molecolare 308.34 Numero CAS 1092351-67-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (201.07 mM)
Ethanol 18 mg/mL (58.37 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Torkinib (PP242) è un inibitore selettivo di mTOR con IC50 di 8 nM in saggi acellulari; questo composto agisce su entrambi i complessi di mTOR con una selettività >10 e >100 volte superiore per mTOR rispetto a PI3Kδ o PI3Kα/β/γ, rispettivamente. Induce mitophagy e apoptosis.
Target
mTOR
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 DNA-PK
(Cell-free assay)		 PDGFR
(Cell-free assay)
8 nM 0.10 μM 0.41 μM 0.41 μM
In vitro PP242 mostra una potente selettività per mTOR rispetto ad altre chinasi della famiglia PI3K come p110α, p110β, p110γ, p110δ e DNA-PK con IC50 di 1,96 μM, 2,2 μM, 1,27 μM, 0,102 μM e 0,408 μM, rispettivamente. Questo composto mostra una certa attività inibitoria contro Ret, PKCα, PKCβ e JAK2, mentre mostra una notevole selettività contro altre 215 protein chinasi. A differenza della rapamicina, questo inibitore inibisce sia mTORC1 che mTORC2. Nelle cellule BT549, questo trattamento chimico (0,04-10 μM) inibisce la fosforilazione di Akt, il substrato di mTOR p70S6K e il suo bersaglio a valle S6 in modo dose-dipendente. Inibisce potentemente PKCα con un IC50 di 49 nM. Basse concentrazioni di questo composto inibiscono la fosforilazione di Akt S473 e concentrazioni più elevate inibiscono parzialmente Akt T308-P oltre a S473-P. Poiché questo agente è un inibitore di mTORC1 più efficace della rapamicina, inibisce la proliferazione dei MEF primari e la fosforilazione di 4EBP1 a T36/45 e S65, più potentemente della rapamicina. Questo composto, ma non la rapamicina, inibisce potentemente la traduzione cap-dipendente, causando un livello di legame più elevato tra 4EBP1 ed eIF4E rispetto alla rapamicina. Inibisce potentemente la proliferazione di cellule BM murina trasformate con p190, SUP-B15 e K562 con GI50 di 12 nM, 90 nM e 85 nM, rispettivamente. Questo inibitore inibisce anche la crescita di linee cellulari di tumori solidi come SKOV3, PC3, 786-O e U87 con GI50 di 0,49 μM, 0,19 μM, 2,13 μM e 1,57 μM, rispettivamente. È anche più efficace della rapamicina nel raggiungere la citoreduzione e la apoptosis nelle cellule di mieloma multiplo (MM).
In vivo La somministrazione di PP242 è in grado di inibire completamente la fosforilazione di Akt a S473 e T308 nel grasso e nel fegato dei topi. Questo composto inibisce solo parzialmente la fosforilazione di Akt nel muscolo scheletrico ed è più efficace nell'inibire la fosforilazione di T308 rispetto a S473, pur essendo in grado di inibire completamente la fosforilazione di 4EBP1 e S6. La somministrazione orale di questa sostanza chimica ritarda potentemente l'insorgenza della leucemia nel modello murino e induce la regressione della leucemia inibendo l'attivazione di mTORC2 e mTORC1 che correla con la perdita delle dimensioni cellulari. Questo trattamento inibisce potentemente la crescita delle cellule 8226 nei topi.
Caratteristiche Uno dei primi inibitori selettivi che agisce sul dominio ATP di mTOR.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio chinasi mTOR (FRAP1) in vitro

    mTOR ricombinante viene incubato con questo composto a diluizioni 2 volte in un intervallo di concentrazione di 50-0,001 μM in un saggio contenente 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0,01% Tween, 10 μM ATP (2,5 μCi di γ-32P-ATP) e 3 μg/mL BSA. Viene utilizzato come substrato PHAS-1/4EBP1 ricombinante di ratto (2 mg/mL). Le reazioni vengono terminate mediante spotting su nitrocellulosa, che viene lavata con 1 M NaCl/1% acido fosforico (circa 6 volte, 5-10 minuti ciascuna). I fogli vengono essiccati e la radioattività trasferita quantificata mediante phosphorimaging. Il valore IC50 viene calcolato adattando i dati a una curva dose-risposta sigmoide utilizzando il pacchetto software Prism.
Saggio cellulare:[2]
  • Linee cellulari

    MEFs

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are treated with increasing concentrations of this compound for 72 hours in 96-well plates. After 72 hours of treatment, 10 μL of 440 μM resazurin sodium salt is added to each well, and after 18 hours, the florescence intensity in each well is measured using a top-reading florescent plate reader with excitation at 530 nm and emission at 590 nm.
Studio sugli animali:[3]
  • Modelli animali

    Syngeneic (Balbc/J) mice with mouse p190-transformed BM cells to initiate leukemia, and female NSG mice injected (i.v.) with SUP-B15ffLuc cells or human Ph+ leukemia

  • Dosaggi

    ~60 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18849971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19209957/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20072130/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686120/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Synergistic effect of BMS-777607 with mTOR inhibitors in reduction of CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> viability. CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> at 5,000 cells per well with stem cell culture media in triplicate in an ultra-low adhesion plate were treated with 5 umol/L BMS-777607, 1 umol/L AZD8055, 1 umol/L RAD001, and 1 umol/L PP242 alone, or in their different combinations. Cells were cultured for 72 hours. Percentages of polyploid cells were determined by counting 300 cells from two different regions. Results shown here were from one of two experiments with similar results.

Dati da [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(1), 37-48 ]

HeLa cells were treated with MK2206 (1 uM), rapamycin (Rapa; 100 nM), PP242 (1 uM), BEZ235 (0.5 uM), U0126 (U0; 15 uM), BI-D1870 (BI; 10 uM), GNE-652 (1 uM), AZD1208 (3 uM), and the indicated inhibitor combinations for 3 h. Cell lysates were analyzed by immunoblot assays using indicated antibodies.

Dati da [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(13), 2517-32 ]

AKT protein kinase activity controls protein synthesis by regulating the multistep process of mRNA translation at multiple stages from ribosome biogenesis to translation initiation and elongation. PC3-LN4 cells were treated with GSK690693 (5 uM) alone, or in combination with PP242 (2 uM) or AZD8055 (1 uM) for 24 h, and immunoblotting performed.

Dati da [ Cancer Res , 2013 , 73(11), 3402-11 ]

Pharmacological PP242 induces transport of TFEB to the nucleus. HeLa cells stably expressing TFEB (CF7) were incubated with the indicated kinase inhibitors and the electrophoretic mobility of TFEB was monitored by immunoblotting.

Dati da [ Autophagy , 2012 , 8(6), 903-14 ]

Sellecks Torkinib (PP242) È stato citato da 108 Pubblicazioni

RANKL blockade inhibits cancer growth through reversing the tolerogenic profile of tumor-infiltrating (plasmacytoid) dendritic cells [ J Immunother Cancer, 2025, 13(3)e010753] PubMed: 40081943
DSCC1 restrains 53BP1/RIF1 signaling at DNA double-strand breaks to promote homologous recombination repair [ Cell Rep, 2025, 44(4):115452] PubMed: 40117291
Changes in Melanoma Cell Morphology Following Inhibition of Cell Invasion by Third-Generation mTOR Kinase Inhibitors [ Int J Mol Sci, 2025, 26(16)7770] PubMed: 40869090
mTORC1 restricts TFE3 activity by auto-regulating its presence on lysosomes [ Mol Cell, 2024, S1097-2765(24)00832-3] PubMed: 39486419
Akt enhances the vulnerability of cancer cells to VCP/p97 inhibition-mediated paraptosis [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):48] PubMed: 38218922
The mevalonate pathway contributes to breast primary tumorigenesis and lung metastasis [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13716] PubMed: 39119789
WWP1 inhibition suppresses the proliferation of pancreatic cancer cells by regulating the PI3K-AKT pathway [ J Gastroenterol, 2024, 10.1007/s00535-024-02192-x] PubMed: 39656237
Casein kinase 1α mediates phosphorylation of the Merkel cell polyomavirus large T antigen for β-TrCP destruction complex interaction and subsequent degradation [ mBio, 2024, 15(8):e0111724] PubMed: 38940554
TRIM44, a Novel Prognostic Marker, Supports the Survival of Proteasome-Resistant Multiple Myeloma Cells [ Cells, 2024, 13(17)1431] PubMed: 39273003
Mcam stabilizes a luminal progenitor-like breast cancer cell state via Ck2 control and Src/Akt/Stat3 attenuation [ NPJ Breast Cancer, 2024, 10(1):80] PubMed: 39277578

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