Danusertib (PHA-739358)

N. catalogoS1107 Lotto:S110703

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Dati tecnici

Formula

C26H30N6O3
Peso molecolare 474.55 Numero CAS 827318-97-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (200.18 mM)
Ethanol 34 mg/mL (71.64 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Danusertib (PHA-739358) è un inibitore di Aurora kinase per Aurora A/B/C con IC50 di 13 nM/79 nM/61 nM in saggi acellulari, modestamente potente verso Abl, TrkA, c-RET e FGFR1, e meno potente verso Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2, ecc. Induce apoptosi, arresto del ciclo cellulare e autophagy. Questo composto è in Fase 2.
Target
Aurora A
(Cell-free assay)		 Abl
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 TrkA
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
13 nM 25 nM 31 nM 31 nM 47 nM
In vitro Danusertib (PHA-739358) inibisce le attività di altre chinasi come FGFR1, Abl, Ret e Trka, con IC50 di 47 nM, 25 nM, 31 nM e 31 nM, rispettivamente. In un saggio cellulare, dopo il trattamento di MEF wild-type e p53-deficienti con questo composto, le cellule wild-type subiscono un arresto in mitosi (4N) che viene mantenuto fino a 48 h. Le cellule p53-deficienti, d'altra parte, non si arrestano allo stadio di DNA 4N, ma continuano con cicli aggiuntivi di sintesi del DNA per diventare >8N. Il trattamento con esso si traduce in un aumento dei livelli di proteina p53 e un aumento associato della proteina p21, che è nota per essere regolata trascrizionalmente da p53. L'aumento delle concentrazioni di Danusertib produce una riduzione dose-dipendente della crescita cellulare dopo 48 ore nelle cellule BCR-ABL-positive (K562, BV173) e BCR-ABL-negative (HL60).
In vivo La somministrazione di 25 mg/kg di S1107 a ratti xenograft HL-60 si traduce in un'inibizione del 75% della crescita tumorale con regressione completa in un animale. S1107 si traduce in una modulazione dei biomarcatori accompagnata dall'inibizione della crescita tumorale. Questo è compatibile con un meccanismo d'azione atteso di inibizione dell'Aurora kinase. S1107 inibisce significativamente la proliferazione delle cellule K562 e ha virtualmente soppresso la crescita tumorale durante il periodo di trattamento di 10 giorni.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi biochimici di chinasi

    I valori di Km per l'ATP e il substrato specifico vengono inizialmente determinati, e ogni saggio viene quindi eseguito a concentrazioni ottimizzate di ATP (2Km) e substrato (5Km). Questa impostazione ha permesso il confronto diretto dei valori di IC50 di Danusertib attraverso il pannello di screening di selettività delle chinasi applicato per la valutazione del profilo di selettività.
Saggio cellulare:[3]
  • Linee cellulari

    CD34+ cells

  • Concentrazioni

    5 μM

  • Tempo di incubazione

    5 days

  • Metodo

    For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib (PHA-739358) at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and this compound containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
Studio sugli animali:[3]
  • Modelli animali

    Female SCID mice

  • Dosaggi

    15 mg/kg

  • Somministrazione

    Intraperitoneally

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089710/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17125279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268096/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Mice bearing subcutaneous allografts of conditional patched mutant tumor cells were treated twice weekly with vehicle (saline) or 30 mg/kg PHA-739358. (B)Images of tumors. (C) Tumor weights. Each point represents a single tumor, and grey lines represent mean tumor weights, which were significantly different between vehicle and PHA-739358 treated mice (p < 0.05, based on paired two-tailed t-test).

Dati da [ Cancer Res , 2013 , 73(20), 6310-22 ]

AsPC-1 cells were treated with PHA-739358 (PHA) (3 uM), imatinib (15 uM), or combination of PHA and imatinib for 72 hours and Bcl2 and Bcl-xL expression levels by Western blotting.

Dati da [ Biochem Pharmacol , 2012 , 83(4), 452-61 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of PHA-739358 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

<p>Western blot analysis of Histone and Aurora kinase. 0-10μM PHA739358 was added.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Danusertib (PHA-739358) È stato citato da 49 Pubblicazioni

The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
A biophysical framework for double-drugging kinases [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(34):e2304611120] PubMed: 37590418
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Combined inhibition of aurora kinases and Bcl-xL induces apoptosis through select BH3-only proteins [ J Biol Chem, 2023, 299(2):102875] PubMed: 36621626
High-throughput screen in vitro identifies dasatinib as a candidate for combinatorial treatment with HER2-targeting drugs in breast cancer [ PLoS One, 2023, 18(1):e0280507] PubMed: 36706086
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 2023.03.17.533217] PubMed: 36993258
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 10.1101/2023.03.17.533217; t] PubMed: None
Differential ABC transporter expression during hematopoiesis contributes to neutrophil-biased toxicity of Aurora kinase inhibitors [ Nat Commun, 2022, 13(1):6021] PubMed: 36224199

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