PHA-680632

N. catalogoS1454 Lotto:S145401

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Dati tecnici

Formula

C28H35N7O2
Peso molecolare 501.62 Numero CAS 398493-79-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (199.35 mM)
Ethanol 100 mg/mL (199.35 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PHA-680632 è un potente inibitore di Aurora A, Aurora B e Aurora C con IC50 rispettivamente di 27 nM, 135 nM e 120 nM. Questo composto ha una IC50 10-200 volte superiore per FGFR1, FLT3, LCK, PLK1, STLK2 e VEGFR2/3.
Target
Aurora A Aurora C Aurora B FGFR1 PLK1 Visualizza altro
27 nM 120 nM 135 nM 390 nM 780 nM
In vitro PHA-680632 inibisce potentemente tutte e tre le Aurora chinasi (A, B e C) con valori di IC50 rispettivamente di 27, 135 e 120 nM. Questo composto è selettivo per le Aurora chinasi, con una IC50 10-200 volte superiore per FGFR1, FLT3, LCK, PLK1, STLK2, VEGFR2 e VEGFR3, e con una IC50 superiore a 10 μM per altre 22 chinasi. Mostra potenti effetti antiproliferativi in un'ampia gamma di tipi cellulari con valori di IC50 di 0,06–7,15 μM, incluse le cellule HeLa, HCT116, HT29, LOVO, DU145 e NHDF. Questa sostanza chimica (0,5 μM) causa poliploidia nelle cellule tumorali. Il meccanismo d'azione di questo composto è in accordo con l'inibizione delle Aurora chinasi. Questo composto in associazione con la radiazione porta a effetti additivi nelle cellule tumorali, specialmente nelle cellule carenti di p53. La combinazione di radiazioni ionizzanti (IR) e il trattamento con questa sostanza chimica (100–400 nM) prima delle IR porta a un miglioramento delle cellule positive all'Annexina V indotte dalle radiazioni, alla formazione di micronuclei e alla formazione di foci Brca1 solo nelle cellule HCT116 con p53 carente, a differenza delle controparti wild-type p53.
In vivo PHA-680632 (15–60 mg/kg) inibisce la crescita tumorale in modelli di xenotrapianto di topi di cellule HL60, A2780 e HCT116, riducendo la proliferazione delle cellule tumorali e aumentando l'apoptosi. Questo composto (45 mg/kg) sopprime la crescita dei tumori mammari guidati da ras attivato in topi transgenici con il virus del tumore mammario murino v-Ha-ras e si traduce in una completa stabilizzazione del tumore e una regressione parziale.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Aurora Kinase Inhibition Assay

    L'inibizione dell'attività chinasica da parte di PHA-680632 viene valutata utilizzando un formato di saggio di prossimità a scintillazione. Il substrato biotinilato viene trasfosforilato dalla chinasi in presenza di ATP marcato con γ33-ATP. Il substrato fosforilato viene quindi catturato utilizzando sfere per saggio di prossimità a scintillazione rivestite di streptavidina e l'entità della fosforilazione viene valutata da un contatore β dopo un riposo di 4 ore per la flottazione delle sfere su una densa soluzione di CsCl 5 M. In particolare, un peptide derivato dalla sequenza Chocktide (LRRWSLGL) viene utilizzato come substrato per Aurora A, mentre il peptide ottimizzato Auroratide viene impiegato per Aurora B e C. Il saggio viene eseguito in un formato robotizzato su piastre a 96 pozzetti. La potenza di questo composto verso le Aurora chinasi viene valutata e i valori di IC50 vengono determinati.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    HeLa, HCT116, HT29, LOVO, DU145, and NHDF cells

  • Concentrazioni

    0.001-1 μM, dissolved in DMSO as 10 mM stock solution

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells (5 × 103 to 1.5 × 104 per cm2) are seeded in 24-well plate. After 24 hours, plates are treated with PHA-680632 and incubated for 72 hours. At the end of incubation time, cells are detached from each plate and counted using a cell counter. IC50s are calculated using percentage of growth versus untreated control.
Studio sugli animali:[2]
  • Modelli animali

    Mice (female athymic nude) xenografts models of p53−/− HCT116 cells

  • Dosaggi

    40 mg/kg

  • Somministrazione

    Intraperitoneal (i.p.) injection twice a day

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16818708/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18026198/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Quantification of phT288-AURKA expression as in figure n=3, normalized to total AURKA and plotted as relative intensity units (RIU) +/- S.E.M. Two-way ANOVA, p<0.0001, (shCon/shN1 or shN2), p=0.0013 (shN1/shN2).

Dati da [ Cancer Res , 2013 , 73(10), 3168-80 ]

<p>Western blot analysis of Histone H3 and Aurora. 0-5μM PHA 680632 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks PHA-680632 È stato citato da 15 Pubblicazioni

Primary cilia suppress the fibrotic activity of atrial fibroblasts from patients with atrial fibrillation in vitro [ Sci Rep, 2024, 14(1):12470] PubMed: 38816374
Aurora kinase A regulates cancer-associated RNA aberrant splicing in breast cancer [ Heliyon, 2023, 9(7):e17386] PubMed: 37415951
Nuclear Aurora kinase A switches m6A reader YTHDC1 to enhance an oncogenic RNA splicing of tumor suppressor RBM4 [ Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1):97] PubMed: 35361747
FOP Negatively Regulates Ciliogenesis and Promotes Cell Cycle Re-entry by Facilitating Primary Cilia Disassembly [ Front Cell Dev Biol, 2020, 8:590449] PubMed: 33304902
Endothelial Cells Promote Colorectal Cancer Cell Survival by Activating the HER3-AKT Pathway in a Paracrine Fashion. [ Mol Cancer Res, 2019, 17(1):20-29] PubMed: 30131447
Targeted Polo-like Kinase Inhibition Combined With Aurora Kinase Inhibition in Pediatric Acute Leukemia Cells. [ J Pediatr Hematol Oncol, 2019, 41(6):e359-e370] PubMed: 30702467
HDAC2 promotes loss of primary cilia in pancreatic ductal adenocarcinoma. [ EMBO Rep, 2017, 18(2):334-343] PubMed: 28028031
Lineage specificity of primary cilia in the mouse embryo. [Bangs FK, et al. Nat Cell Biol, 2015, 17(2):113-22]
Lineage specificity of primary cilia in the mouse embryo. [ Nat Cell Biol, 2015, 17(2):113-22] PubMed: 25599390
Aurora Kinases as Druggable Targets in Pediatric Leukemia: Heterogeneity in Target Modulation Activities and Cytotoxicity by Diverse Novel Therapeutic Agents [Jayanthan A, et al. PLoS One, 2014, 9(7):e102741] PubMed: 25048812

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