NVP-AEW541

N. catalogoS1034 Lotto:S103402

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Dati tecnici

Formula

C27H29N5O
Peso molecolare 439.55 Numero CAS 475489-16-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (200.2 mM)
Ethanol 24 mg/mL (54.6 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione NVP-AEW541 è un potente inibitore di IGF-1R/InsR con IC50 di 150 nM/140 nM in saggi acellulari, maggiore potenza e selettività per IGF-1R in un saggio basato su cellule.
Target
Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Tek
(Cell-free assay)		 FLT1
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
0.14 μM 0.15 μM 0.42 μM 0.53 μM 0.6 μM
In vitro NVP-AEW541 inibisce anche InsR, Tek, Flt1 e Flt3 con IC50 di 140 nM, 530 nM, 600 nM e 420 nM in saggi di chinasi purificate/domini chinasici ricombinanti. Questo composto è più selettivo e mostra una potenza 27 volte superiore rispetto a InsR a livello cellulare. Sopprime la sopravvivenza mediata da IGF-I, l'agar molle e la proliferazione delle cellule MCF-7 con IC50 rispettivamente di 0,162 μM, 0,105 μM e 1,64 μM. Questa sostanza chimica riduce anche il livello di fosfo-IGF-1R e fosfo-PKB nelle cellule NWT-21. Mostra un effetto inibitorio sulla crescita delle cellule di sarcoma muscoloscheletrico TC-71 sia in mezzo a basso siero che in mezzo contenente 10% di FBS. Questo composto inibisce la progressione del ciclo cellulare e induce un arresto G1 specifico nelle linee cellulari di sarcoma (TC-71, SK-N-MC, SaoS-2, RD/18 e RH4). Potrebbe inibire la crescita delle cellule di neuroblastoma umano con IC50 di 0,4-6,8 μM. Un aumento della frazione ipodiploide e la deplezione dei compartimenti S e G2-M potrebbero essere rilevati in queste linee cellulari. Questa inibizione di IGF-1R indotta dal composto provoca una riduzione della fosforilazione di Akt, ma non di Erk1 e Erk2 nelle cellule di neuroblastoma. Inibisce la crescita delle cellule di glioma e interrompe il ciclo autocrino avviato dalla stabilizzazione di HIF1α. Uno studio recente mostra che questa sostanza chimica sopprime la proliferazione e la vitalità delle cellule di cancro alla prostata PC3, DU145 e 22Rv1, senza la necessità di morte cellulare associata. Diminuisce i livelli di fosfo-Akt nelle cellule 22Rv1 e DU415 ma non nelle cellule PC3, senza influenzare i livelli totali di Akt, il che mostra che lo stato PTEN potrebbe determinare l'efficacia di questo composto con Akt essenziale. Questa radiosensibilizzazione indotta dal composto dipende dallo stato di attivazione di Akt. Potrebbe aumentare la fosforilazione di H2AX (una misura di DSBs) nelle cellule PC3, DU145 e 22Rv1.
In vivo NVP-AEW541 (50 mg/kg, p.o.) determina l'abrogazione del recettore basale e indotto da IGF-I, e la fosforilazione di PKB e MAPK, con un valore T/C del 14% nello xenotrapianto tumorale NWT-21. Questo composto (50 mg/kg) provoca la riduzione del tumore sia negli xenotrapianti HTLA-230 che SK-N-BE2c, senza segni di tossicità sistemica. Potrebbe inibire l'invasione tumorale sia nelle camere rivestite di Matrigel che negli xenotrapianti HTLA-230.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi chinasici in vitro

    NVP-AEW541 è disciolto in DMSO (10 mM) e conservato a -20 °C. Le diluizioni sono preparate fresche in DMSO/acqua 1:1. La concentrazione finale di DMSO nei saggi enzimatici è <0,5 %. I saggi di Protein Tyrosine Kinase sono eseguiti in piastre a 96 pozzetti a temperatura ambiente e terminati con l'aggiunta di 20 μL di EDTA 125 mM. Successivamente, 30 μL (c-Abl, c-Src, IGF-1R) della miscela di reazione vengono trasferiti su Immobilon-PVDF pre-impregnato per 5 min con metanolo, sciacquato con acqua, quindi impregnato per 5 min con 0,5 % H3PO4 e montato su un collettore a vuoto. Dopo aver applicato tutti i campioni, il vuoto viene collegato e ogni pozzetto sciacquato con 200 μL di 0,5 % H3PO4. Le membrane vengono rimosse e lavate 4× su un agitatore con 1,0 % H3PO4, una volta con etanolo. Dopo l'asciugatura, il montaggio in un telaio Packard TopCount a 96 pozzetti e l'aggiunta di 10 μL/pozzetto di Microscint, le membrane vengono contate. I valori IC50 sono calcolati mediante analisi di regressione lineare della percentuale di inibizione di questo composto in duplicato, a quattro concentrazioni (di solito 0,01, 0,1, 1 e 10 μM). Un'unità di attività di Protein Tyrosine Kinase è definita come 1 nmol di 33P trasferito da [γ33P]ATP alla proteina substrato per minuto per mg di proteina a 37 °C.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MCF-7 cells

  • Concentrazioni

    ~ 10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Between 3 × 103 and 6 × 103 cells/well are seeded in 96-well plates with a total media volume of 100 μL/well. Increasing concentrations of this compound is added 24 hours thereafter in quadruplicate. 72 hours later, cells are fixed by addition of 25 μL/well Glutaraldehyde (20%) and incubation for 10 min at RT. Cells are then washed 2× with 200 μL/well H2O and 100 μL Methylene Blue (0.05%) is added. After incubation for 10 min at RT, cells are washed 3× with 200 μL/well H2O. 200 μL/well HCl (3%) is added, and following incubation for 30 min at RT on a plate shaker, absorbance is measured at 650 nm.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female Harlan athymic nude mice weighing 18-25 g with NWT-21 cells

  • Dosaggi

    20, 30, or 50 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o. twice daily

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15050915/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15867386/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488164/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/21816290/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Inhibition of IGF-IR/InsR or PI3K abrogates AKT membrane localization and phosphorylation. MCF-7/LTED cells were transfected with an AKT PH-GFP plasmid. On day four, cells were treated with 100 ng/ml IGF-I in serum-free medium for 15 minutes, or pre-incubated with 10% DCC-FBS ?1 uM AEW541 or 1 uM BKM120 for 30 minutes followed by treatment with 2 uM AZD5363 for four hours. Cells were viewed in a LSM 510Meta confocal microscope at 40x magnification.

Dati da [ Breast Cancer Res , 2013 , 15, R55 ]

<p>(A) KRAS mutant (SW837 and LoVo) or KRAS/PIK3CA mutant (HCT-116) colorectal cancers were treated with the indicated compounds for 6 hours (gef, gefitinib 1 μM; NVP, NVP-AEW541 1 μM; PHA, PHA-665752 1 μM), and the resulting protein lysates were immunoprecipitated with an anti-p85 antibody. The precipitated proteins were analyzed by Western blots with the indicated antibodies. Whole cell extracts were probed with the indicated antibodies. Asterisks indicate the IRS proteins for SW837 and HCT-116 cells, and ERBB3 for LoVo cells. (B) SW837 cells were grown in either normal serum (5% FBS) or low serum (0.5% FBS) and treated with vehicle, R1507 anti–IGF-IR antibody (25 μg/ml), or NVP-AEW541 (1 μM) for 6 hours. The cells were lysed and probed with the indicated antibodies.</p>

Dati da [ J Clin Invest , 2011 , 121, 4311-21 ]

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n ?3).</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control.</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

Sellecks NVP-AEW541 È stato citato da 67 Pubblicazioni

Translocation of IGF-1R in endoplasmic reticulum enhances SERCA2 activity to trigger Ca2+ER perturbation in hepatocellular carcinoma [ Acta Pharm Sin B, 2023, 13(9):3744-3755] PubMed: 37719369
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745
Strong Synergic Growth Inhibition and Death Induction of Cancer Cells by Astragalus membranaceus and Vaccaria hispanica Extract [ Cancers (Basel), 2022, 14(23)5833] PubMed: 36497315
Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2V617F driven cells [ Toxicol In Vitro, 2022, 83:105384] PubMed: 35568132
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00492-X] PubMed: 34624218
Aerobic exercise and resistance exercise alleviate skeletal muscle atrophy through IGF-1/IGF-1R-PI3K/Akt pathway in mice with myocardial infarction [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 10.1152/ajpcell.00344.2021] PubMed: 34852207

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