MLN2238 (Ixazomib)

N. catalogoS2180 Lotto:S218003

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Dati tecnici

Formula

C14H19BCl2N2O4
Peso molecolare 361.03 Numero CAS 1072833-77-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (199.42 mM)
Ethanol 72 mg/mL (199.42 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Ixazomib (MLN2238) inibisce il sito proteolitico (β5) simil-chimotripsina del 20S proteasome con IC50 e Ki di 3,4 nM e 0,93 nM in saggi acellulari, rispettivamente, e inibisce anche i siti proteolitici simil-caspasi (β1) e simil-tripsina (β2), con IC50 di 31 e 3500 nM. Ixazomib (MLN2238) induce l'autophagy. Fase 3.
Target
20S proteasome
(Cell-free assay)		 20S proteasome
(Cell-free assay)
0.93 nM(Ki) 3.4 nM
In vitro A concentrazioni più elevate, questo composto inibisce anche i siti proteolitici caspasi-simili (β1) e tripsino-simili (β2) con IC50 di 31 nM e 3,5 uM, rispettivamente. Inibisce le cellule Calu-6 con una IC50 di 9,7 nM. MLN2238 è un inibitore selettivo, potente e reversibile del Proteasome nelle cellule tumorali. Questo composto mostra un'inibizione reversibile del Proteasome tempo-dipendente. Sia questo composto che Bortezomib mostrano un'inibizione reversibile del Proteasome tempo-dipendente; tuttavia, l'emivita di dissociazione del Proteasome per esso è determinata essere circa 6 volte più veloce di quella del Bortezomib (18 e 110 minuti, rispettivamente). Si dissocia più rapidamente dal Proteasome rispetto al Bortezomib, il che è coerente con un recupero più rapido dell'attività del Proteasome osservato nel saggio Proteasome-Glo. Ha un effetto farmacodinamico tumorale complessivo maggiore rispetto al Bortezomib, come valutato dall'inibizione del 20S. Questo composto è la forma biologicamente attiva di MLN9708.
In vivo MLN2238 induce una risposta farmacodinamica maggiore rispetto a Bortezomib nei tumori di xenotrapianto. Questo composto mostra una maggiore inibizione massima e sostenuta del Proteasome tumorale rispetto a Bortezomib nei modelli di xenotrapianto. Questi risultati confermano che la migliore esposizione tumorale osservata con questo agente si traduce in una migliore risposta farmacodinamica tumorale sia a livello che a valle del Proteasome. Mostra attività antitumorale nel modello di xenotrapianto CWR22. Questa sostanza chimica mostra risposte farmacodinamiche tumorali maggiori negli xenotrapianti WSU-DLCL2 rispetto a Bortezomib. Allo stesso modo, il trattamento con Bortezomib ha portato solo a un lieve aumento dei livelli di GADD34 nei tumori di xenotrapianto WSU-DLCL2, mentre esso ne induce fortemente l'espressione. Questo composto ha un profilo farmacodinamico e un'attività antitumorale migliorati rispetto a Bortezomib in entrambi i modelli OCI-Ly10 e PHTX22L.
Caratteristiche Un inibitore del Proteasome di prima classe che ha migliorato la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività antitumorale negli studi preclinici.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio di chinasi

    Le cellule Calu-6 vengono coltivate in MEM contenente 10% di siero bovino fetale e 1% di penicillina/streptomicina e piastrate 1 giorno prima dell'inizio dell'esperimento a 1 × 104 cellule per pozzetto in una piastra a 384 pozzetti. L'attività del Proteasome viene valutata monitorando l'idrolisi del substrato chimotripsino-simile Suc-LLVY-aminoluciferina in presenza di luciferasi utilizzando i reagenti del saggio Proteasome-Glo secondo le istruzioni del produttore. La luminescenza viene misurata utilizzando uno strumento LEADseeker.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Calu-6 cells

  • Concentrazioni

    ~10 nM

  • Tempo di incubazione

    1 hour or 30 minutes

  • Metodo

    Calu-6 cells are cultured in MEM containing 10% FBS and 1% penicillin/streptomycin and plated 1 day before the start of the experiment at 1 × 104 cells per well in a 384-well plate. For IC50 determinations, cells are treated with varying concentrations of Bortezomib or this compound in DMSO (0.5% final, v/v) for 1 hour at 37 °C. For reversibility experiments, cells are treated with either 1 μM Bortezomib or this chemical for 30 minutes at 37 °C and then washed thrice in medium to remove the Bortezomib or this agent. Cells are incubated for an additional 4 hours at 37 °C, after which the medium is removed and replaced with fresh medium.
Studio sugli animali:[2]
  • Modelli animali

    CB-17 SCID mice are subcutaneously inoculated with MM.1S cells

  • Dosaggi

    11 mg/kg

  • Somministrazione

    Twice weekly for 3 weeks (i.v.)

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20160034/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21903769/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Primary myoblasts from patient 2 harboring a homozygous Arg555Trp DYSF mutation that were treated with the indicated amounts of MLN2238 for 24 hours.

Dati da [ Sci Transl Med , 2014 , 6(250), 250ra112 ]

Other proteasome inhibitors that trigger Mcl-1<sup>128-350</sup> generation and c-Jun upregulation. MM.1S cells were treated with carfilzomib (Carf), ixazomib (Ixaz), MG-132 (MG), or left untreated. After 24 h, total cell lysate was immunoblotted with Mcl-1, c-Jun and Tubulin.

Dati da [ Cancer Lett , 2014 , 343(2), 286-94 ]

Nrf2 bound to ARE sequences was measured by immunoassay in nuclear extracts from K562 cells after treatment with tBHQ, bortezomib and MLN 2238.

Dati da [ Hemoglobin , 2014 , 38(3), 188-95 ]

<p>Starved WT keratinocytes were treated without (lane 1) or with high calcium (lanes 2-5) in presence of indicated amount of proteasome inhibitor MLN2238 (lane 2-4) for 12 hrs as indicated. Cells were then subjected to immunoblotting analyses using anti-Ctip2 antibody. β-Actin, loading control. All experiments were performed in triplicates.</p>

Dati da [ J Cell Sci , 2012 , 125(Pt 23), 5733-44 ]

Sellecks MLN2238 (Ixazomib) È stato citato da 71 Pubblicazioni

Structural basis for allosteric modulation of M. tuberculosis proteasome core particle [ Nat Commun, 2025, 16(1):3138] PubMed: 40169579
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Enhancing T cell cytotoxicity in multiple myeloma with bispecific αPD-L1 × αCD3 T cell engager-armed T cells and low-dose bortezomib therapy [ Biomed Pharmacother, 2025, 184:117878] PubMed: 39891948
High-Throughput Drug Screening of Clear Cell Ovarian Cancer Organoids Reveals Vulnerability to Proteasome Inhibitors and Dinaciclib and Identifies AGR2 as a Therapeutic Target [ Cancer Res Commun, 2025, 5(6):1018-1033] PubMed: 40459063
Integrated transcriptomics- and structure-based drug repositioning identifies drugs with proteasome inhibitor properties [ Sci Rep, 2024, 14(1):18772] PubMed: 39138277
A combinatorial therapeutic approach to enhance FLT3-ITD AML treatment [ Cell Rep Med, 2023, 10.1016/j.xcrm.2023.101286] PubMed: 37951217
Targeting ITGB4/SOX2-driven lung cancer stem cells using proteasome inhibitors [ iScience, 2023, 26(8):107302] PubMed: 37554452
Dual inhibition of HSF1 and DYRK2 impedes cancer progression [ Biosci Rep, 2023, 43(1)BSR20222102] PubMed: 36622366
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0190423] PubMed: 37750732
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 10.1128/spectrum.01904-23] PubMed: 37750732

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