pomaglumetad (LY404039)

N. catalogoS6001 Lotto:S600106

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Dati tecnici

Formula

C7H9NO6S
Peso molecolare 235.22 Numero CAS 635318-11-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 1 mg/mL (4.25 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Pomaglumetad (LY404039) è un potente agonista dei recettori mGlu2/mGlu3 umani ricombinanti con Ki di 149 nM/92 nM, e mostra una selettività >100 volte superiore rispetto ai recettori del glutammato ionotropici, ai trasportatori del glutammato e ad altri recettori. Questo composto ha raggiunto la Fase 3.
Target
Rat neurons expressing native mGlu2/3 Recombinant human mGlu3 Recombinant human mGlu2
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
In vitro Pomaglumetad (LY404039) presenta una bassa affinità di legame ai recettori mGlu del gruppo III, inclusi mGlu6, mGlu7 e mGlu8 con un valore di Ki superiore a 5 μM, e mostra scarsa affinità per i recettori ionotropici del glutammato, i sottotipi di trasportatori del glutammato, le monoamine e altri recettori. Inibisce potentemente la formazione di cAMP stimolata dalla forskolina nelle cellule che esprimono i recettori mGlu2 e mGlu3 umani. Questo composto sopprime l'attività eccitatoria elettricamente evocata nello striato e il rilascio di L-glutammato indotto dalla serotonina nella corteccia prefrontale. Potrebbe modulare l'attività glutamatergica nelle aree limbiche e del prosencefalo rilevanti per i disturbi psichiatrici e potrebbe essere privo di effetti collaterali negativi associati agli attuali antipsicotici e ansiolitici.
In vivo Il pomaglumetad (LY404039) dimostra una maggiore esposizione plasmatica e una migliore biodisponibilità orale, e può essere prezioso nel trattamento dei disturbi neuropsichiatrici, inclusi ansia e psicosi. Negli animali wild-type, questo composto inverte significativamente l'aumento delle deambulazioni, della distanza percorsa e del tempo ridotto trascorso a riposo indotti dalla d-amfetamina (AMP). Inverte i comportamenti evocati dalla fenciclidina (PCP) a 10 mg/kg. Gli effetti antipsicotici di LY404039 sull'attivazione comportamentale evocata da PCP e AMP sono assenti nei topi deficienti per i recettori mGlu2 e mGlu2/3, ma non nei topi deficienti per il recettore mGlu3. Al contrario, clozapina e risperidone inibiscono i comportamenti evocati dalla PCP sia nei topi wild-type che in quelli deficienti per i recettori mGlu2/3. Riduce la risposta all'EtOH nel test di recupero spontaneo pavloviano (PSR) e riduce l'espressione di un effetto di deprivazione da alcol (ADE) durante la ricaduta, ma non influisce sulla risposta all'EtOH in condizioni di mantenimento. Questo composto inibisce l'espressione della ricerca di alcol e del comportamento di ricaduta senza alterare il comportamento di auto-somministrazione di alcol. Inoltre, attenua l'iperlocomozione indotta da anfetamine e fenciclidina. Potrebbe inibire la risposta di evitamento condizionata e riduce anche lo startle potenziato dalla paura nei ratti e il "marble burying" nei topi. È importante sottolineare che non produce effetti sedativi o compromissione motoria nel compito di evitamento condizionato. Aumenta anche il rilascio/turnover di dopamina e serotonina nella corteccia prefrontale.
Caratteristiche In fase di studio come un nuovo ed entusiasmante farmaco che potrebbe preannunciare l'arrivo di farmaci antipsicotici di terza generazione.

Protocollo (da riferimento)

Studio sugli animali:[2]
  • Modelli animali

    Separate mGlu2 and mGlu3 receptor knockout mice are established.

  • Dosaggi

    10 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via i.p.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204749/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424625/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384937/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>LY404039 avoids reduction in phospho-Akt levels caused by DETA/NO. Total cellular proteins were extracted as described in Materials and Methods from astrocytes exposed to 1 mM DETA/NO6100 mM LY40403961 mM db-cAMP for 30 min, and 50 mg of protein extracts were assayed for phospho-Akt by western-blot. (A) Specificity of the western-blot was analyzed by incubating astrocytes with the PI3K/Akt pathway inhibitor, 20 mM LY294002, which completely prevented LY404039-induced Akt phosphorylation, and LPS/IFNc was used as positive control of Akt activation. Membranes were stripped and incubated with anti-total Akt antibody, which was considered loading control. (B) Data were expressed as phospho-Akt/ total Akt ratio and related to control group. Bars represent the mean 6 SEM of 4 independent experiments. *p,0.05, ***p,0.001 versus control, ‘‘p,0.01 versus LY404039.</p>

Dati da [ PLoS One , 2011 , 6, e22235 ]

<p><strong>Top: The glutamate agonist LY404039 inhibited the binding of 2 nM </strong><strong>[3H]domperidone on dopamine D2Long receptors (in CHO cells). Bottom: </strong><strong>LY404039 stimulated the incorporation of [35S]GTP-g-S into dopamine D2Long </strong><strong>receptors with 50% incorporation occurring at 80 6 15 nM. </strong></p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

Sellecks pomaglumetad (LY404039) È stato citato da 8 Pubblicazioni

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

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