Dacinostat (LAQ824)

N. catalogoS1095 Lotto:S109501

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Dati tecnici

Formula

C22H25N3O3
Peso molecolare 379.459 Numero CAS 404951-53-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 76 mg/mL (200.28 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Dacinostat (LAQ824, NVP-LAQ824) è un nuovo inibitore di HDAC con una IC50 di 32 nM ed è noto per attivare il promotore p21.
Target
p21 HDAC
(Cell-free assay)
32 nM
In vitro Dacinostat (LAQ824) attiva l'espressione del gene che codifica l'inibitore del ciclo cellulare p21 attivando il promotore p21 con il 50% dell'attivazione massima del promotore (AC50) di 0,30 μM. Inibisce la crescita cellulare sia di H1299, una linea di carcinoma polmonare non a piccole cellule, sia di HCT116, una linea di cellule di cancro al colon con IC50 di 0,15 μM e 0,01 μM, rispettivamente, e l'effetto antiproliferativo di questo composto è selettivo verso le linee cellulari tumorali, inducendo solo l'arresto della crescita nei fibroblasti normali. Inoltre, induce un aumento dose-dipendente della proteina p21 nelle cellule A549 e un aumento dello stato ipofosforilato del soppressore tumorale Rb. Uno studio recente mostra che LAQ824 induce cambiamenti della cromatina a livello del promotore del gene IL-10 che portano a un maggiore reclutamento dei repressori trascrizionali HDAC11 e PU.1 e inibisce la produzione di IL-10 nei macrofagi murini BALB/c.
In vivo Dacinostat (LAQ824) produce effetti inibitori sulla crescita tumorale in modo dose-dipendente senza citotossicità generale in HCT116 e xenotrapianti di tumori del colon umano in topi nudi quando somministrato a 100 mg/kg.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio di istone deacetilasi in vitro

    Gli enzimi HDAC vengono parzialmente purificati dal lisato cellulare H1299 mediante cromatografia a scambio ionico utilizzando la colonna Q Sepharose Fast Flow. I complessi enzimatici vengono raccolti da 500 mg di lisato cellulare totale mediante immunoprecipitazione con anticorpo policlonale cdk2 o anticorpo monoclonale cdk1/cdc2. Gli immunocomplessi vengono risospesi in tampone per chinasi (50 mM Hepes, pH 8, 10 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA, 1 mM ditiotreitolo, 20 mM ATP, 10 mM β-glicerofosfato, 0,1 mM NaVO4, 1 mM fluoruro di sodio, 50 mM ATP, 10 μCi di [γ-32P]ATP) insieme a 1 μg di substrato proteico ricombinante pRb (cdk2) o 10 mL di miscela di istoni H1 contenente 20 μg di substrato (cdc2). Le istoni Rb e H1 fosforilate vengono risolte mediante elettroforesi e quantificate utilizzando un PhosphorImager. Questo composto, Dacinostat (LAQ824), viene utilizzato nel saggio.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    H1299, HCT116, DU145, PC3 and MDA435 cells

  • Concentrazioni

    0-10 μM

  • Tempo di incubazione

    48 hours

  • Metodo

    Cell proliferation is measured using an adaptation of published procedures (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxy-phenyl)-2-(4-sulfonyl)-2H-tetrazolium assay). The cells are seeded in 12-well dishes and cultured in RPMI 1640 containing 10% FBS. To examine the growth inhibition by Dacinostat (LAQ824), the cells are cultured in the presence of various concentrations of this compound (up to 1,000 ng/mL). Viable cell numbers are determined by trypan blue dye exclusion, counted in a Nesbauer-type hemocytometer for 0 hour, 24 hours, and 48 hours. The same amount of ethanol is added to the RPMI 1640 medium as the control experiment. All experiments are performed in duplicate and repeated 3 times The average background value (treatment with medium alone) is subtracted from each experimental well; triplicate values are averaged for each compound dilution. The following formulas are used to calculate the percentage of growth: If X0, %Growth=(X-T0)/T0*100; If X>T0, %Growth=(X-T0)/(GC-T0)*100. where T0 is the average value of T0 − background, GC is the average value of untreated cells (in triplicate) − background, and X is the average value of compound-treated cells (in triplicate)-background. The “% Growth” is plotted against compound concentration and used to calculate the IC50 using the linear regression techniques between data points to predict the concentration of compounds at 50% inhibition.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    HCT116 cells is injected s.c. into the right axillary (lateral) region of outbred athymic (nu/nu) female mice.

  • Dosaggi

    ≤100 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via i.v.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14744786/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368229/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Class I selective HDACi have the highest INS-1 rescue potential . INS-1 cells were monitored using the real-time xCELLigence system h and the impedance (cell adhesion) was measured as a surrogate of cell viability (cell index) as described in the Methods. (a ) The impedance of duplicates of control (green line), cytokine-exposed (red line) and cytokine+ITF-J-exposed INS-1 cells (blue line) was followed from the start of exposure (indicated by the arrow). Heat maps of 13 different ITF HDAC inhibitor compounds ( b )orsix different commercial HDAC inhibitor compounds (c) were made based on their IC50 values towards selected HDACs . The HDACi inhibitors are ranked after rescue potential according to ESM Tables 1, 2 .( c) Values are corrected for differences in potency since they varied from 33.3 (CI-994) to 0.041 (LAQ824). (d ) Colour code for both heat maps: low IC50 values coloured red, intermediate IC50 values coloured black and high IC50 values coloured blue; grey indicates undetermined IC50.</p>

Dati da [ Diabetologia , 2012 , 55(9), 2421-31 ]

<p>Analyses of efficacy, potency and IC50 of HDAC inhibitors point toward HDACs 1–3 as relevant candidates for beta cell protection. Ranking and raw data on ITF drugs (Table 3) and commercial HDAC inhibitors (Table 4) underlying the heat maps of Fig. 1 (A and B). The HDAC inhibitor compounds were tested using a HDAC activity kit and recombinant proteins to determine IC50 values on each individual HDAC (right part of the table). Each drug was further tested using Real-Time Cell Analysis (RTCA) to score their maximal effective concentration (ECmax) as well as the corresponding rescue percentage of cytokine treated INS-1 cells. The drugs were ranked according to % rescue. * DMSO alone controls were included in each experiment, but not shown here. The results indicate that the highest concentrations of DMSO used here (1:1,000) were slightly potentiating the proliferation of the cells. The effects observed in this group of compounds were ascribed to the DMSO.?</p>

Dati da [ Diabetologia , 2012 , 55(9), 2421-2431 ]

<p>Mice received intrathecally injected vehicle or  LAQ824 at indicated dose 30 min before unilateral injection of CFA. Paw withdrawal latency was measured before injections as baseline, and after CFA injections as hyperalgesia response.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Dati da [ Mol Pain , 2010 , 6, 51 ]

<p>Western blot analysis of Acetyl-H3 and H3. 0-10μM LAQ824 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2010 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Dacinostat (LAQ824) È stato citato da 22 Pubblicazioni

Inhibition of Notch Signaling Enhances Antitumor Activity of Histone Deacetylase Inhibitor LAQ824 [ Int J Mol Sci, 2023, 24(17)13660] PubMed: 37686467
Single-cell profiling-guided combination therapy of c-Fos and histone deacetylase inhibitors in diffuse large B-cell lymphoma [ Clin Transl Med, 2022, 12(5):e798] PubMed: 35522945
Histone Deacetylase Inhibitors as a Therapeutic Strategy to Eliminate Neoplastic "Stromal" Cells from Giant Cell Tumors of Bone [ Cancers (Basel), 2022, 14(19)4708] PubMed: 36230631
Locus specific epigenetic modalities of random allelic expression imbalance [ Nat Commun, 2021, 12(1):5330] PubMed: 34504093
Continuous Activity Assay for HDAC11 Enabling Reevaluation of HDAC Inhibitors [ ACS Omega, 2019, 4(22):19895-19904] PubMed: 31788622
Epigenetic Reprogramming with Antisense Oligonucleotides Enhances the Effectiveness of Androgen Receptor Inhibition in Castration-Resistant Prostate Cancer [ Cancer Res, 2018, 78(20):5731-5740] PubMed: 30135193
[ Cell Death Dis, 2018, ] PubMed: 29988031
Hippo signaling dysfunction induces cancer cell addiction to YAP [ Oncogene, 2018, 37(50):6414-6424] PubMed: 30068939
Identification of novel multi-stage histone deacetylase (HDAC) inhibitors that impair Schistosoma mansoni viability and egg production [ Parasit Vectors, 2018, 11(1):668] PubMed: 30587243
Measuring Histone Deacetylase Inhibition in the Brain [ Curr Protoc Pharmacol, 2018, 81(1):e41] PubMed: 29927058

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