KU-60019

N. catalogoS1570 Lotto:S157011

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Dati tecnici

Formula

C30H33N3O5S
Peso molecolare 547.67 Numero CAS 925701-49-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (182.59 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 5.000mg/ml (9.13mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione KU-60019 è un analogo migliorato di KU-55933, con un IC50 di 6,3 nM per ATM in saggi senza cellule, 270 e 1600 volte più selettivo per ATM rispetto a DNA-PK e ATR, ed è un radiosensibilizzatore altamente efficace.
Target
ATM
(Cell-free assay)
6.3 nM
In vitro

Rispetto a KU-55933, KU-60019 è un inibitore migliorato della chinasi ATM, pur mostrando una selettività di bersaglio simile. Questo composto ha scarsa attività contro DNA-PKcs e ATR con valori di IC50 di 1,7 μM e >10 μM, rispettivamente, così come contro altre 229 chinasi proteiche come PI3K, mTOR e mTOR/FKBP12. Mostra una potenza da 3 a 10 volte superiore a KU-55933 nel bloccare la fosforilazione indotta da radiazioni di bersagli proteici chiave di ATM come p53, γ-H2AX e CHK2, nelle cellule di glioma umano U87 e U1242, poiché 1 μM di questo inibitore induce significativamente una diminuzione >70% della fosforilazione di p53 (S15) per la quale sono necessari ~10 μM di KU-55933. Questa sostanza chimica radiosensibilizza efficacemente le cellule di glioma umano con un rapporto di miglioramento della dose di 1,7 e 4,4 a 1 μM e 10 μM, rispettivamente, e radiosensibilizza anche i fibroblasti normali ma non i fibroblasti A-T. Il suo trattamento (3 μM) blocca la fosforilazione di AKT S473 basale e indotta da insulina rispettivamente del 70% e ~50%, e riduce completamente la fosforilazione di AKT indotta da radiazioni al di sotto del livello di controllo. L'effetto di questo agente sulla fosforilazione di AKT S473 può essere osservato nelle linee cellulari di glioma e nei fibroblasti normali ma non nelle cellule A-T (h-TERT), e può essere significativamente bloccato dall'inibitore della fosfatasi acido okadaico, suggerendo un ruolo critico della chinasi ATM nella regolazione della fosforilazione di AKT tramite una fosfatasi sconosciuta. Coerentemente con l'inibizione della segnalazione AKT pro-sopravvivenza, a 3 μM inibisce significativamente la migrazione e l'invasione delle cellule di glioma umano U87 rispettivamente di >70% e ~60%, così come delle cellule U1242 rispettivamente di >50% e ~60%.

In vivo

Nei modelli di xenotrapianto ortotopico di glioma U1242/luc-GFP, la combinazione di KU-60019 e radiazioni aumenta significativamente la sopravvivenza dei topi rispetto al solo composto, alle sole radiazioni o all'assenza di trattamento. Inoltre, i gliomi mutanti p53 sono molto più sensibili a questa radiosensibilizzazione chimica rispetto al glioma di tipo selvaggio.

Caratteristiche Analogo migliorato di KU-55933, ed è più efficace nel bloccare gli eventi DDR mediati da ATM.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    U87 and U1242

  • Concentrazioni

    Dissolved in water, final concentrations ~3 μM

  • Tempo di incubazione

    1, 3, and 5 days

  • Metodo

    Cells are exposed to KU-60019 for 1, 3, and 5 days. Cell growth is determined by AlamarBlue. This compound is added to the medium to the recommended final concentration. Plates are incubated for 1 hour at 37 °C, fluorescence is determined on a Fluoro-Count plate reader (excitation 530 nm, emission 590 nm), and values are taken as a measure of cell growth. Cell survival is determined by trypan blue/fluorescence activated cell sorting (FACS) assay.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    Athymic female mice harboring orthotopic glioma U1242/luc-GFP tumors or human glioma U1242/luc-GFP tumors

  • Dosaggi

    KU-60019 (10 μM) is delivered at a rate of 0.5 μL/h by osmotic pump; KU-60019 (250 μM) in 12.5 μL is infused by CED.

  • Somministrazione

    Administered intratumorally by convection-enhanced delivery or osmotic pump

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19808981/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23620409/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Dati da [ Brain Pathol , 2012 , 22(5), 677-88 ]

The ATM-dependent Ser15-p53 phosphorylation was monitored by Western blotting. Protein loading levels were monitored by probing for actin.

Dati da [ , , Brain Pathol, 2012, 22(5): 677-88 ]

Relative quantification of stem cell markers (Prom1, Bmi1, CD15, Msi1, Msi2, Nanog, Nestin, Oct4 and Sox2) in control BORRU epidermal growth factor fibroblast growth factor (EGF-FGF) and radiation-survived BORRU after sensitization with KU-60019 [(EGF-FGF) + KU-60019 + 5 Gy]. BORRU under differentiative conditions [fetal calf serum (FCS)] were used as tissue control (DCtref).

Dati da [ , , Brain Pathol, 2012, 22(5): 677-88 ]

(a,b) Drug synergy experiment in AALE cells with ATM inhibitor (KU60019) and trametinib (40 nM). Displayed is relative cell viability for KU60019 treatment alone and for co-treatment with trametinib. Error bars indicate s.d. (n=3). (b) Deviation from Bliss additivity calculated from experiment in a. Error bars indicate s.d. (n=3).

Dati da [ , , Nat Commun, 2016, 7:13701 ]

Sellecks KU-60019 È stato citato da 153 Pubblicazioni

Phase separation of ERCC6L2-CtIP regulates the extent of DNA end resection [ Nat Cell Biol, 2025, 27(10):1771-1784] PubMed: 40913148
R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
Halting hepatocellular carcinoma: Identifying intercellular crosstalk in HBV-driven disease [ Cell Rep, 2025, 44(4):115457] PubMed: 40163359
Loss of genome maintenance is linked to mTOR complex 1 signaling and accelerates podocyte damage [ JCI Insight, 2025, 10(12)e172370] PubMed: 40392611
ATR Inhibition Synergizes With Alkylating PI Polyamide Targeting MYCN by Suppressing DNA Repair in MYCN-Amplified Neuroblastoma [ Cancer Sci, 2025, 10.1111/cas.70043] PubMed: 40052411
Nuclear accumulation of YTHDF1 regulates mRNA splicing in the DNA damage response [ Sci Adv, 2025, 11(16):eado7660] PubMed: 40238889
Oncogenic p53 induces mitotic errors in lung cancer cells by recopying DNA replication forks conferring targetable proliferation advantage [ Res Sq, 2025, rs.3.rs-7303237] PubMed: 40831504
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Inhibition of topoisomerase 2 catalytic activity impacts the integrity of heterochromatin and repetitive DNA and leads to interlinks between clustered repeats [ Nat Commun, 2024, 15(1):5727] PubMed: 38977669
ATM inhibition enhance immunotherapy by activating STING signaling and augmenting MHC Class I [ Cell Death Dis, 2024, 15(7):519] PubMed: 39033176

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