Quisinostat (JNJ-26481585) Dihydrochloride

N. catalogoS1096 Lotto:S109601

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Dati tecnici

Formula

C21H28Cl2N6O2
Peso molecolare 467.39 Numero CAS 875320-31-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (169.02 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Quisinostat (JNJ-26481585) 2HCl è un nuovo inibitore di HDAC di seconda generazione con la più alta potenza per HDAC1 con IC50 di 0,11 nM in un saggio senza cellule, moderatamente potente per HDACs 2, 4, 10 e 11; una selettività superiore a 30 volte contro HDACs 3, 5, 8 e 9 e la più bassa potenza per HDACs 6 e 7. Fase 2.
Target
HDAC1
(Cell-free assay)		 HDAC2
(Cell-free assay)		 HDAC11
(Cell-free assay)		 HDAC10
(Cell-free assay)		 HDAC4
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
0.11 nM 0.33 nM 0.37 nM 0.46 nM 0.64 nM
In vitro

JNJ-26481585 mostra un'ampia attività antiproliferativa in linee cellulari di cancro solido ed ematologico, come tutte le linee cellulari di tumore polmonare, mammario, del colon, della prostata, cerebrale e ovarico, con IC50 che vanno da 3,1 a 246 nM, il che è più potente di R306465, CRA-24781 o mocetinostat in varie linee cellulari di cancro umano testate. Uno studio recente mostra che JNJ-26481585 promuove la morte delle cellule di mieloma a basse concentrazioni nanomolari, risultando in deplezione di Mcl-1 e induzione di Hsp72.

In vivo

In un modello di screening di tumore ovarico A2780 responsivo a HDAC1, la somministrazione di JNJ-26481585 alla sua dose massima tollerata (10 mg/kg i.p. e 40 mg/kg p.o.) per 3 giorni porta a una fluorescenza regolata da HDAC1, che predice l'inibizione della crescita tumorale. Inoltre, JNJ-26481585 mostra anche effetti inibitori più potenti sulla crescita delle metastasi epatiche colorettali C170HM2.

Caratteristiche Un inibitore di HDAC di seconda generazione, a base di acido idrossamico, biodisponibile per via orale.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi di attività HDAC

    In tutti i casi, le proteine HDAC a lunghezza intera sono espresse utilizzando cellule Sf9 infettate da baculovirus. Inoltre, HDAC3 è coespressa come un complesso con NCOR2 umana. Per valutare l'attività dei complessi cellulari contenenti HDAC1, i complessi HDAC1 immunoprecipitati vengono incubati con un frammento di peptide di istone H4 marcato con [3H]acetile [biotina-(6-aminoesanoico)Gly-Ala-(acetil[3H])Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2] in un volume totale di 50μL di tampone di saggio enzimatico (25mM HEPES (pH 7.4), 1 M saccarosio, 0.1 mg/mL BSA e 0.01% (v/v) Triton X-100). L'incubazione viene eseguita per 45 minuti a 37 °C (immunoprecipitati) o 30 minuti a temperatura ambiente. Prima dell'aggiunta del substrato, gli inibitori di HDAC vengono aggiunti a concentrazioni crescenti e preincubati per 10 minuti a temperatura ambiente. Dopo l'incubazione, la reazione viene interrotta con 35μL di tampone di arresto (1 M HCl e 0.4 M acido acetico). L'acido [3H]acetico rilasciato viene estratto con 800μL di acetato di etile e quantificato mediante conteggio di scintillazione. Quantità uguali di HDAC1 sono immunoprecipitate come indicato dall'analisi Western blot. I risultati dell'attività di HDAC1 sono presentati come media ± DS di tre esperimenti indipendenti su un singolo lisato.
Saggio cellulare:

Cell proliferation assays
  • Linee cellulari

    NCL-H2106, Colo699 and LNCAP cells

  • Concentrazioni

    0-300 nM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    All cell lines are obtained from American Type Culture Collection and cultured according to instructions. The effect of HDAC inhibitors on cell proliferation is measured using an MTT. Proliferation of non–small cell lung carcinoma (NSCLC) cell lines is assessed using an Alamar Blue–based assay. For proliferation of hematologic cell lines, cells are incubated for 72 hours and the cytotoxic activity is evaluated by MTS assay. Data are presented as mean IC50 or IC40 ± SD of at least three independent experiments.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    HCT116 human colon carcinoma cells are injected s.c. into the inguinal region of athymic male NMRI nu/nu mice, C170HM2 cell suspensions are injected into the peritoneal cavity of male MFI nude mice.

  • Dosaggi

    ≤10 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via both p.o. and i.p.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19861438/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331455/

Convalida del prodotto da parte del cliente

WT ESCs were treated with varying concentrations of the HDAC1 specific inhibitor JNJ-26481585 for 24 h. Lysates were collected for ChIP experiments, and a H3K27ac antibody was used for immunoprecipitation (IP). qPCR was performed using primers specific for Hoxa1 RARE2. ChIP with an IgG antibody (negative control) is included in each panel. Error bars represent standard error of independent experiments where n = 3 for biological repeats. *, p < 0.05.

Dati da [ J Biol Chem , 2014 , 289(28), 19519-30 ]

<p>Western blot analysis of Acetyl-H3 and H3. 0-10μM JNJ-26481585 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

In vitro drug sensitivity of (C) quisinostat. Acute lymphoblastic leukemia cell lines (NALM-6, KOPN-30bi) and primary cultured cells established from patient 21 were cultured with the indicated concentrations of anticancer drugs, and viability was measured at 48 hours. Data are presented as percentages of dimethylsulfoxide (DMSO) control and depict the mean 6 standard deviation.

Dati da [ , , J Clin Oncol, 2016, 34(28):3451-9. ]

(c) Acetylation site occupancies of histone H3 at positions K18 and K23 and (d) histone H4 at positions K5, K8, K12 and K16. Each bar graph represents the mean of two technical replicates with error bars showing the relative distance from the mean of the maximum and minimum values.

Dati da [ , , Nat Commun, 2015, 6:8648. ]

Sellecks Quisinostat (JNJ-26481585) Dihydrochloride È stato citato da 61 Pubblicazioni

Ferroptosis-induced SUMO2 lactylation counteracts ferroptosis by enhancing ACSL4 degradation in lung adenocarcinoma [ Cell Discov, 2025, 11(1):81] PubMed: 41057295
ΔNp63 regulates MDSC survival and metabolism in triple-negative breast cancer [ iScience, 2024, 27(4):109366] PubMed: 38510127
Global isonicotinylome analysis identified SMAD3 isonicotinylation promotes liver cancer cell epithelial-mesenchymal transition and invasion [ iScience, 2024, 27(9):110775] PubMed: 39286495
The Roles and Regulatory Mechanisms of Tight Junction Protein Cingulin and Transcription Factor Forkhead Box Protein O1 in Human Lung [ Int J Mol Sci, 2024, 25(3):1411.] PubMed: 38338691
The Roles and Regulatory Mechanisms of Tight Junction Protein Cingulin and Transcription Factor Forkhead Box Protein O1 in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells and Normal Lung Epithelial Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(3)1411] PubMed: 38338691
New synergistic combination therapy approaches with HDAC inhibitor quisinostat, cisplatin or PARP inhibitor talazoparib for urothelial carcinoma [ J Cell Mol Med, 2024, 28(9):e18342] PubMed: 38693852
Combination Therapies with CDK4/6 Inhibitors to Treat KRAS-Mutant Pancreatic Cancer [ Cancer Res, 2023, 83(1):141-157] PubMed: 36346366
Quisinostat is a brain-penetrant radiosensitizer in glioblastoma [ JCI Insight, 2023, 8(22)e167081] PubMed: 37991020
CUDC-907, a dual PI3K/histone deacetylase inhibitor, increases meta-iodobenzylguanidine uptake (123/131I-mIBG) in vitro and in vivo: a promising candidate for advancing theranostics in neuroendocrine tumors [ J Transl Med, 2023, 21(1):604] PubMed: 37679770
Therapeutic HDAC inhibition in hypermutant diffuse intrinsic pontine glioma [ Neoplasia, 2023, 43:100921] PubMed: 37603953

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