Apitolisib (GDC-0980)

N. catalogoS2696 Lotto:S269602

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Dati tecnici

Formula

C23H30N8O3S
Peso molecolare 498.6 Numero CAS 1032754-93-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 20 mg/mL (40.11 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Apitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390) è un potente inibitore di PI3K di classe I per PI3Kα/β/δ/γ con IC50 di 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM in saggi senza cellule, rispettivamente. Agisce anche come inibitore di mTOR con un Ki di 17 nM in un saggio senza cellule, ed è altamente selettivo verso altre chinasi della famiglia PIKK. Questo composto attiva contemporaneamente l'autophagy e l'Apoptosis nelle cellule di cancro pancreatico. Fase 2.
Target
p110α
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 p110γ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 p110β
(Cell-free assay)
5 nM 7 nM 14 nM 17 nM(Ki app) 27 nM
In vitro Apitolisib (GDC-0980) mostra potenti e selettive attività inibitorie contro le chinasi PI3K di classe I e mTOR rispetto a un ampio pannello di chinasi, con Ki di 17 nM per mTOR e IC50 di 5 nM, 27 nM, 7 nM e 14 nM per PI3Kα, β, δ e γ, rispettivamente. In vitro, questo composto inibisce significativamente la proliferazione cellulare nelle cellule PC3 e MCF7 con IC50 di 307 nM e 255 nM, rispettivamente. Uno studio recente mostra che riduce la vitalità delle cellule tumorali inibendo la progressione del ciclo cellulare e inducendo l'apoptosi con maggiore potenza nelle linee di prostata (IC50 < 200 nM 50%, <500 nM 100%), mammella (IC50 <200 nM 37%, <500 nM 78%) e NSCLC (IC50 <200 nM 29%, <500 nM 88%) e minore potenza nelle linee cellulari pancreatiche (IC50 <200 nM 13%, <500 nM 67%) e melanoma (IC50 <200 nM 0%, <500 nM 33%).
In vivo Apitolisib (GDC-0980) mostra una significativa attività antitumorale a una dose di 1 mg/kg causando un ritardo nella crescita tumorale sia nei modelli di xenotrapianto PC-3 che MCF-7 neo/HER2. Inoltre, questo composto provoca stasi o regressioni tumorali alla massima dose tollerata di 7,5 mg/kg. Nei topi, la somministrazione endovenosa a 1 mg/kg porta a una bassa clearance (Clp: 9,2 mL/min/kg, Vss: 1,7 L/kg). Mentre, la somministrazione orale a 5 mg/kg in 80% PEG400 e a 50 mg/kg come sospensione cristallina in 0,5% metilcellulosa/0,2% Tween-80 porta anche a parametri farmacocinetici favorevoli.
Caratteristiche Un inibitore potente, selettivo e disponibile per via orale di PI3Kα, β, δ, γ e mTOR.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Attività enzimatica

    Apitolisib (GDC-0980) viene valutato attraverso saggi di attività enzimatica per le isoforme di PI3K di Classe I utilizzando un metodo di polarizzazione della fluorescenza che monitora la formazione di 3,4,5-inositoltrifosfato, il quale compete con PIP3 marcato fluorescentemente per il legame al dominio di omologia pleckstrina della proteina GRP-1. Un aumento del prodotto fosfatidil inositide-3-fosfato si traduce in una diminuzione del segnale di polarizzazione della fluorescenza quando il fluoroforo marcato viene spostato dal sito di legame della proteina GRP-1. Le isoforme di PI3K di Classe I sono espresse e purificate come proteine ricombinanti eterodimeriche. Le isoforme di PI3K vengono analizzate in condizioni di velocità iniziale in presenza di 10 mM Tris (pH 7.5), 25 μM ATP, 9.75 μM PIP2, 5% glicerolo, 4 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% (v/v) Chaps, 1 mM ditiotreitolo, 2% (v/v) DMSO alle seguenti concentrazioni per ciascuna isoforma: PI3Kα,β a 60 ng/mL; PI3Kγ a 8 ng/mL; PI3Kδ a 45 ng/mL. Dopo l'analisi per 30 minuti a 25°C, le reazioni vengono terminate con una concentrazione finale di 9 mM EDTA, 4.5 nM TAMRA-PIP3 e 4.2 μg/mL di proteina rilevatrice GRP-1 prima di leggere la polarizzazione della fluorescenza su un lettore di piastre Envision. Le IC50 sono calcolate dall'adattamento delle curve dose-risposta a un'equazione a 4 parametri. La mTOR (1360−2549) ricombinante umana viene espressa e purificata da cellule di insetto e analizzata utilizzando un formato di trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza Lanthascreen in cui la fosforilazione della proteina fluorescente verde ricombinante (GFP)-4-EBP1 viene rilevata utilizzando un anticorpo marcato con terbio alla fosfo-treonina 37/46 di 4-EBP1. Le reazioni vengono avviate con ATP e condotte in presenza di 50 mM Hepes (pH 7.5), 0.25 nM mTOR, 400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 0.01% (v/v) Tween 20, 10 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM ditiotreitolo e 1% (v/v) DMSO. I saggi vengono condotti in condizioni di velocità iniziale a temperatura ambiente per 30 minuti prima di terminare la reazione e rilevare il prodotto in presenza di 2 nM di anticorpo Tb-anti-p4E-BP1 e 10 mM EDTA. Le curve dose-risposta vengono adattate a un'equazione per l'inibizione competitiva a legame stretto e i Ki apparenti vengono calcolati utilizzando il Km determinato per ATP di 6.1 μM.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    PC3 and MCF7.1

  • Concentrazioni

    0 to 10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours or 96 hours

  • Metodo

    Antiproliferative cellular assays are conducted using PC3 and MCF7.1 human tumor cell lines. MCF7.1 is an in vivo selected line and originally derived from the parental human MCF7 breast cancer cell line. Cell lines are cultured in RPMI supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin, 10 mM HEPES, and 2 mM glutamine at 3°C under 5% CO2. MCF7.1 cells or PC3 cells are seeded in 384-well plates in media at 1000 cells/well or 3000 cells/well, respectively, and incubated overnight prior to the addition of Apitolisib (GDC-0980) to a final DMSO concentration of 0.5% v/v. MCF7.1 cells and PC3 cells are incubated for 3 days and 4 days, respectively, prior to the addition of CellTiter-Glo reagen and reading of luminescence using an Analyst plate reader. For antiproliferative assays, a cytostatic agent such as aphidicolin and a cytotoxic agent such as staurosporine are included as controls. Dose−response curves are fit to a 4-parameter equation and relative IC50s are calculated using Assay Explorer software.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    PC3 and MCF7.1 cells are injected s.c. into the right hind flank of athymic nu/nu (nude) mice.

  • Dosaggi

    ≤7.5 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21981714/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21998291/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22532600/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Immunoblots from AR + TNBC cell lines treated with either CDX (25 uM), GDC-0941 (300 nM) or GDC0980 (100 nM) as single agents or CDX in combination with either GDC-0941 or GDC-0980 for 48 h analyzed for AR, p-AKT, AKT, p-S6, S6 and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) protein.

Dati da [ Breast Cancer Res , 2014 , 16(4), 406 ]

H2596 (B) and H513 (C) cells, were treated with ARQ 197, GDC-0980, NVP-BEZ235 alone and in combination for 48 h. Cell lysates were prepared and immunoblotted for total PARP, cleaved PARP, cyclin D1 and actin as a loading control. H2596 cells treated with ARQ 197, GDC-0980, NVP-BEZ235 alone and in combination for 48 h, the cells were then stained with Annexin V-FITC/PI and analyzed by flow cytometry.

Dati da [ PLoS One , 2014 , 9(9), e105919 ]

<p>PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980 supresses cell growth of A549 by inhibiting Akt/mTOR signaling pathway.  A. A549 cells were incubated for 72 hours with various concentrations of GDC-0980. Cell growth was determined by MTT assay.  B. A549 cells were incubated with GDC-0980 for 1 hour. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.</p>

, , Dr.Wang Wei from NanFang Hospital

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of GDC-0980 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Apitolisib (GDC-0980) È stato citato da 34 Pubblicazioni

Depleting the action of EZH2 through PI3K-mTOR inhibition to overcome metastasis and immunotherapy resistance in triple-negative breast cancer [ Mol Cancer Ther, 2025, 10.1158/1535-7163.MCT-24-0693] PubMed: 40497697
Establishment, characterization, and biobanking of 36 pancreatic cancer organoids: prediction of metastasis in resectable pancreatic cancer [ Cell Oncol (Dordr), 2024, 10.1007/s13402-024-00939-5] PubMed: 38619751
Dual targeting of the androgen receptor and PI3K/AKT/mTOR pathways in prostate cancer models improves antitumor efficacy and promotes cell apoptosis [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13577] PubMed: 38225213
Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy [ Cell Metab, 2022, S1550-4131-2200411-9] PubMed: 36257316
Distinctive molecular features of regenerative stem cells in the damaged male germline [ Nat Commun, 2022, 13(1):2500] PubMed: 35523793
Overexpression of S100A9 in obesity impairs macrophage differentiation via TLR4-NFkB-signaling worsening inflammation and wound healing [ Theranostics, 2022, 12(4):1659-1682] PubMed: 35198063
Cancer genes disfavoring T cell immunity identified via integrated systems approach [ Cell Rep, 2022, 40(5):111153] PubMed: 35926468
Therapeutic Targeting of Stromal-Tumor HGF-MET Signaling in an Organotypic Triple-Negative Breast Tumor Model [ Mol Cancer Res, 2022, 20(7):1166-1177] PubMed: 35348758
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Culture and multiomic analysis of lung cancer patient-derived pleural effusions revealed distinct druggable molecular types [ Sci Rep, 2022, 12(1):6345] PubMed: 35428753

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