Pictilisib (GDC-0941)

N. catalogoS1065 Lotto:S106513

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Dati tecnici

Formula

C23H27N7O3S2
Peso molecolare 513.64 Numero CAS 957054-30-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (194.68 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Pictilisib (GDC-0941, RG7321) è un potente inibitore di PI3Kα/δ con IC50 di 3 nM in saggi acellulari, con modesta selettività contro p110β (11 volte) e p110γ (25 volte). Pictilisib (GDC-0941) induce autophagy e apoptosis. Fase 2.
Target
p110α
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 p110β
(Cell-free assay)		 p110γ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)
3 nM 3 nM 33 nM 75 nM 0.58 μM(Ki app)
In vitro

Pictilisib (GDC-0941) è equipotente contro PI3Kα e PI3Kδ, nonché contro i mutanti di PI3Kα E545-K e H1047-R, mostrando modesti livelli di selettività contro PI3Kβ (10 volte) e PI3Kγ (25 volte), e maggiori livelli di selettività contro i membri delle classi II, III e IV di PI3K, inclusi C2β, Vps34, DNA-PK e mTOR. Esso inibisce potentemente la fosforilazione di Akt in cellule U87MG, PC3 e MDA-MB-361 con IC50 di 46 nM, 37 nM e 28 nM, rispettivamente. Questo composto inibisce la proliferazione delle cellule U87MG, A2780, PC3 e MDA-MB-361 con IC50 di 0,95 μM, 0,14 μM, 0,28 μM e 0,72 μM, rispettivamente. Esso inibisce la proliferazione delle cellule amplificate HER2 che contengono mutazioni PIK3CA con IC50 <500 nM, e inibisce efficacemente sia la proliferazione che la vitalità delle cellule di cancro al seno amplificate HER2. Esso inibisce significativamente la crescita delle cellule HCT116, DLD1 e HT29 con GI50 di 1081 nM, 1070 nM e 157 nM, rispettivamente. Esso inibisce anche la proliferazione delle cellule tumorali, induce l'apoptosi e sopprime la popolazione di centroblasti.

In vivo

Pictilisib (GDC-0941) mostra un metabolismo microsomiale limitato, con una biodisponibilità orale del 78 % . La somministrazione di questo composto a 75 mg/kg/giorno mostra un significativo effetto inibitorio contro xenotrapianti di glioblastoma umano U87MG stabiliti in topi nudi NCr femmine, con un'inibizione della crescita tumorale dell'83 %. La somministrazione orale di 150 mg/kg/giorno inibisce la crescita di xenotrapianti MDA-MB-361.1 amplificati per HER2 nei topi e ritarda significativamente la progressione del tumore, in associazione a una potente apoptosi indotta nei tumori. Il trattamento con esso (75 mg/kg/giorno) per 2 settimane induce una riduzione di circa il 40 % del volume tumorale dei linfomi follicolari a cellule B spontanei sviluppati in topi PTEN+/-LKB1+/hypo, accompagnata dall'ablazione della fosforilazione delle protein chinasi Akt, S6K e SGK (serum and glucocorticoid protein kinase).

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggio di prossimità per scintillazione

    Le PI3Kα, PI3Kβ e PI3Kδ umane ricombinanti sono co-espresse in un sistema di baculovirus Sf9 con la subunità regolatoria p85α e purificate come proteine di fusione GST mediante cromatografia di affinità. La PI3Kγ umana ricombinante è espressa come fusioni GST monomeriche e purificata in modo simile. Pictilisib (GDC-0941) viene sciolto in DMSO e aggiunto a 20 mM Tris-HCl (pH 7,5) contenente 200 μg di sfere SPA di polilisina di silicato di ittrio (Ysi), 4 mM MgCl2, 1 mM ditiotreitolo (DTT), 1 μM ATP, 0,125 μCi [γ-33P]-ATP e 4% (v/v) DMSO in un volume totale di 50 μL. La fusione GST ricombinante di PI3Kα (5 ng), PI3Kβ (5 ng), PI3Kδ (5 ng) o PI3Kγ (5 ng) viene aggiunta alla miscela del saggio per avviare la reazione della chinasi. Dopo incubazione per 1 ora a temperatura ambiente, la reazione della chinasi viene terminata con 150 μL di PBS. La miscela viene quindi centrifugata per 2 minuti a 2000 rpm e letta utilizzando un contatore Wallac Microbeta. I valori di IC50 riportati sono calcolati utilizzando un adattamento di curva dose-risposta sigmoide in MDL Assay Explorer.
Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    SKBR-3, BT474-M1, AU-565, HCC-1419, ZR75-30, KPL-4, JIMT-1, BT474-EEI, HCC-1954, MCF-7, CALU-3, SKOV-3, and MKN-7 cells

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    48 and 72 hours

  • Metodo

    Cells are exposed to various concentrations of Pictilisib (GDC-0941) for 48 and 72 hours. Proliferation/viability of cells is detected by using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. The pAkt (Ser473), cleaved caspase-3, and cleaved PARP are analyzed by western blot. The Caspase-Glo 3/7 assay and the Cell Death Detection ELISAplus assay are used to detect caspase 3/7 activity, and apoptosis, respectively.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    NCR nude mice implanted with MDA-MB-361.1 cells, and SCID, C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid mice implanted subcutaneously with BT474-M1 cells

  • Dosaggi

    ~150 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18754654/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19411071/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415236/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21407213/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19584227/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>TGF-β induces mTORC2 activation. ( A ) NMuMG cells were treated with TGF-β for the indicated times before lysis and immunoblotting. (B ) NMuMG cells were treated or not with TGF-β for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or LY294002. Cell lysates were subjected to anti-Rictor immunoprecipitation, and the immunoprecipitates were subjected to in vitro kinase assays using kinase-inactive Akt1 as a substrate, before immunoblotting of the kinase reactions, immunoprecipitates and cell lysates. The left panels are from the same gel, without differential exposure. ( C ) NMuMG cells were treated or not with TGF-β or insulin for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or GDC-0941. The kinase activity of mTORC2 was then assessed as in B. The top panels are from the same gel, without differential exposure. (D) NMuMG cells were treated or not with TGF-β for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or LY294002. Cell lysates were subjected to immunoprecipitation using Rictor antibody, and/or immunoblotted.</p>

Dati da [ J Cell Sci , 2012 , 125(Pt 5), 1259-73 ]

<p>Effects of LY294002 and GDC-0941 on the high-glucose-induced plasma membrane translocation of DGK δ1. (A, C) HEK293 cells were transfected with pAcGFP-DGKδ1 or pAcGFP-C1 vector. After being glucose-starved for 2.5 h and the subsequent pretreatment with (A) 10 μM LY294002 (Sigma-Aldrich) or (C) 1 μM GDC-0941 (Selleck Chemicals) for 30 min, the cells were incubated with or without high glucose (25 mM) for 5 min. The cells were fixed with 3.7% formaldehyde and observed using confocal laser-scanning microscopy. Scale bar = 10 μm. (B, D) After treatment with (B) LY294002 or (D) GDC-0941, the percentages of cells exhibiting the translocation of AcGFP-tagged DGK δ 1 to the plasma membrane were scored. More than 20 cells ex-pressing AcGFP-tagged DGK δ1 were counted in each experiment. The results are the means ± S.D. of three independent experiments. The statistical significance was deter-mined using Student's t -test (** P < 0.01, *** P < 0.005)</p>

Dati da [ Biochim Biophys Acta , 2012 , 1823, 2210-6 ]

<p>Dual PI3K/BRAF inhibition upregulates BIM and enhances apoptosis in PTEN cells. A, left, Western blot of 1205Lu cells treated with PLX4720 (3 μmol/L, 48 hours), the PI3K inhibitor GDC-0941 (3 μmol/L, 48 hours), or both drugs in combination (PtG); right, immunofluorescence staining of BIM (green) and DAPI (blue) in PTEN cells following PLX4720 treatment (3 μmol/L, 48 hours), the PI3K inhibitor LY294002 (10 μmol/L, 48 hours), or both drugs in combination (PLXtLY). B, left, immunofluorescence staining of PTEN 1205Lu following combined inhibition (3 μmol/L PLX4720 t 10 μmol/L LY294002, 48hours) increases nuclear localization of FOXO3a (green). DAPI is shown in blue. Magnification 40. Right, combined inhibition (3 μmol/L PLX4720 t 10 μmol/L LY294002, 48 hours) increases PTEN WM793 BIM mRNA levels to those observed with single BRAF inhibition (3 μmol/L PLX4720, 48 hours) in the PTENt WM35. C, PTEN cells were treated with PLX4720 (3 μmol/L, 48 hours), GDC-0941 (3 μmol/L, 48hours), or a combination of the 2 drugs (3Pt3G) before Annexin-V staining was analyzed by flow cytometry (*, P < 0.05 between the drug combination and each inhibitor alone). D, combined BRAF/PI3K inhibitor treatment blocks the escape of 1205Lu cells (PTEN) from therapy. Spheroids of 1205Lu cells were treated with either PLX4720 alone (3 and 10 μmol/L: data shows 3 mmol/L), LY294002 (10 μmol/L) alone or a combination of the 2 drugs for 72 hours. In other studies, spheroids were treated with drugs for 72 hours and then allowed to recover for 120 hours. Micrograph shows viability staining (green= live cells, red= dead cells). Magnification 10×.</p>

Dati da [ Cancer Res , 2011 , 71, 2750-2760 ]

<p>Combination of rapamycin and PI-103 leads to the suppression of AKT phosphorylation (phospho-specific western blot). Mel-Juso and 518A2 cells were treated with GDC-0941 from 0.05–1 μmol/L alone and in combination with rapamycin (50 nmol/L) for 24 hours. Control treatment was with DMSO.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Dati da [ J Inves Der , 2010 , 131, 495-503 ]

Sellecks Pictilisib (GDC-0941) È stato citato da 461 Pubblicazioni

Targeting PI3K inhibitor resistance in breast cancer with metabolic drugs [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):92] PubMed: 40113784
Spike-in enhanced phosphoproteomics uncovers synergistic signaling responses to MEK inhibition in colon cancer cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):4884] PubMed: 40419504
Axial nephron fate switching demonstrates a plastic system tunable on demand [ Nat Commun, 2025, 16(1):7912] PubMed: 40855070
EGFR TKIs suppress MUC1 glycosylation through the PI3K/AKT/SP1/C1GALT1 pathway to enhance TnMUC1 CAR-T efficacy in EGFR-mutant NSCLC [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00272-1] PubMed: 40562040
Heterogeneous Activation of Signaling Pathways and Therapeutic Vulnerabilities in KSHV-Associated Primary Effusion Lymphoma Cell Lines [ J Med Virol, 2025, 97(8):e70534] PubMed: 40751690
Separase Inhibition Enhances Gefitinib Sensitivity of Lung Cancer via PTBP1/TAK1/RIPK1-Mediated PANoptosis [ MedComm (2020), 2025, 6(11):e70432] PubMed: 41122447
Lactate shuttle between cytotrophoblast and syncytiotrophoblast in the placenta enhances ferroptosis resistance and maintains placental homeostasis: implications for early pregnancy loss [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):438] PubMed: 41088442
Anthrax ET activates Rac1 and RTK signaling to induce F-actin reorganization and endothelial permeability [ iScience, 2025, 28(11):113682] PubMed: 41158867
Anti-Influenza Activity of 6BIGOE: Improved Pharmacological Profile After Encapsulation in PLGA Nanoparticles [ Int J Mol Sci, 2025, 26(9)4235] PubMed: 40362470
Cartilage Oligomeric Matrix Protein Promotes Radiation Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer In Vitro [ Int J Mol Sci, 2025, 26(6)2465] PubMed: 40141111

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