Cinacalcet (AMG-073) HCl

AMG-073 rappresenta una nuova classe di composti per il trattamento dell'iperparatiroidismo noti come calcimimetici, che riducono la sintesi e la secrezione dell'ormone paratiroideo (PTH) aumentando la sensibilità del recettore di rilevamento del calcio paratiroideo (CaSR) al calcio extracellulare. AMG-073 presenta potenziali vantaggi come terapia per l'iperparatiroidismo secondario perché mima gli effetti del calcio extracellulare per sopprimere la secrezione di PTH, anche in presenza di iperfosfatemia, senza il rischio di causare ipercalcemia e/o iperfosfatemia. AMG-073 produce un aumento calcio citoplasmatico dipendente dalla concentrazione nelle cellule renali embrionali umane che esprimono il CaSR. Nelle cellule paratiroidee bovine e in un tampone contenente calcio 0,5 mM, AMG-073 (3 nM – 1 μM) produce una diminuzione dei livelli di PTH dipendente dalla concentrazione con una IC50 di 27 nM. [2]

AMG-073 somministrato oralmente a ratti normali a dosi di 1, 3, 10 e 30 mg/kg in 20% di sodio solfobutil etere β-ciclodestrina produce una significativa riduzione dose-dipendente dei livelli di PTH per 1-4 ore dopo la somministrazione. A 8 ore, le dosi di 10 e 30 mg/kg di AMG-073 producono riduzioni significative dei livelli di PTH rispetto ai controlli che scompaiono entro 24 ore. Si osservano riduzioni significative dose-dipendenti dei livelli di calcio sierico a 4, 8 e 24 ore dopo la somministrazione orale di AMG-073 3, 10 e 30 mg/kg, rispettivamente. Una riduzione transitoria dei livelli di fosforo sierico si osserva solo con la dose più alta di AMG-073. Inoltre, si osservano livelli aumentati di calcitonina che parallelamente sopprimono il PTH con AMG-073 40 mg/kg nei ratti. Come nei ratti normali, si osserva una rapida riduzione dose-dipendente dei livelli di PTH e calcio in 5 su 6 ratti nefrectomizzati dopo somministrazione orale di AMG-073. Inoltre, AMG-073 orale a 5 e 10 mg/kg per 4 settimane riduce significativamente il peso della paratiroide rispetto ai controlli. [2]