PD184352 (CI-1040)

N. catalogoS1020 Lotto:S102002

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Dati tecnici

Formula

C17H14ClF2IN2O2
Peso molecolare 478.67 Numero CAS 212631-79-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.55 mM)
Ethanol 14 mg/mL (29.24 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PD184352 (CI-1040) è un inibitore non competitivo di ATP di MEK1/2 con IC50 di 17 nM in saggi basati su cellule, 100 volte più selettivo per MEK1/2 rispetto a MEK5. Questo composto induce selettivamente l'apoptosi.
Target
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
17 nM 17 nM
In vitro Il trattamento con CI-1040 produce una riduzione dei livelli di pMAPK in diverse cellule tumorali, inclusi i carcinomi del colon 26, pancreatici BX-PC3, cervicali A431, del colon HT-29, della mammella ZR-25-1 e ovarici SKOV-3. Questo trattamento non inibisce la fosforilazione della chinasi Jun, della chinasi p38 o di Akt, indicando che mira specificamente a MEK. L'inibizione dell'attivazione di MAPK da parte di questa sostanza chimica previene la progressione del ciclo cellulare e induce un blocco in fase G1. L'IC50 per l'inibizione di MEK1 da parte di questo inibitore è di 0,3 μM, 15 volte superiore alla concentrazione richiesta per inibire l'attivazione di ERK2 indotta da EGF nelle cellule Swiss 3T3. Questi risultati indicano che questo agente esercita i suoi effetti sulle cellule sopprimendo l'attivazione di MKK1 e non bloccandone l'attività. 2 nM di questo composto inibiscono l'attivazione di MKK1 nelle cellule Swiss 3T3 del 50%, mentre una concentrazione oltre 100 volte superiore inibisce MEK1 in vitro. Inibisce anche la fosforilazione di MEK1 catalizzata da Raf senza alcun effetto sulla fosforilazione della proteina basica della mielina catalizzata da Raf. Questa sostanza chimica inibisce l'86% della crescita delle cellule del carcinoma papillare della tiroide (PTC) con il riarrangiamento RET/PTC1 a 10 μM rispetto alle cellule trattate solo con DMSO. Mostra una potente inibizione delle cellule PTC (mutazione BRAF) con una GI50 di 52 nM, ma bassa attività per il tipo di riarrangiamento RET/PTC1 con una GI50 di 1,1 μM. Una ricerca recente indica che questo agente aumenta l'effetto apoptotico di BMS-214662 in una linea cellulare di crisi blastica di CML, K562, e in cellule primarie di CML CD34+ in fase cronica.
In vivo La somministrazione orale di CI-1040 compromette la crescita di xenotrapianti di tumori del colon di topo e umani con un'ampia gamma di dosi di 48-200 mg/kg per dose, ma non della leucemia P388. Questo composto inibisce gli xenotrapianti tumorali da cellule PTC che portano una mutazione BRAF con una riduzione del 31,3%, e che portano il riarrangiamento RET/PTC1 con una riduzione del 47,5% rispetto ai topi non trattati (veicolo) dopo 3 settimane di somministrazione orale (300 mg/kg/giorno). Nessun effetto tossico è osservato in nessun topo quando trattato con questa sostanza chimica. L'esposizione transitoria di tumori mammari a questo composto e a UCN-01 provoca la morte delle cellule tumorali in vivo e una prolungata soppressione della ricrescita tumorale. Il trattamento combinato con questa sostanza chimica (25 mg/kg) e UCN-01 (0,1-0,2 mg/kg) riduce significativamente MDA-MB-231 e abolisce in gran parte la crescita del tumore MCF7 in topi atimici impiantati, mentre un singolo trattamento non ha attività significativa. La combinazione di farmaci porta a una profonda morte delle cellule tumorali che correla con una riduzione della fosforilazione di ERK1/2 e dell'immunoreattività di Ki67 e di CD31.
Caratteristiche Primo inibitore MEK ad iniziare lo sviluppo clinico.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[2]
  • Saggio MEK1

    La MAP chinasi viene attivata dopo la fosforilazione da parte di MEK; la MAP chinasi attivata fosforila successivamente la proteina basica della mielina (MBP). L'incorporazione di 32P nella proteina basica della mielina (MBP) viene saggiata in presenza di proteine di fusione della glutatione S-transferasi (GST) contenenti la MAPK da 44 kDa (GST-MAPK) o la MEK da 45 kDa (GST-MEK1). I saggi vengono condotti in 50 μL di 50 mM Tris, pH 7,4/10 mM MgCl2 /2 mM EGTA/10 μM [γ-32P]ATP contenenti 10 μg di GST-MEK1, 0,5 μg di GST-MAPK e 40 μg di MBP. Dopo incubazione a 30°C per 15 minuti, le reazioni vengono interrotte con l'aggiunta di tampone campione Laemmli SDS. La MBP fosforilata viene risolta mediante SDS/10% PAGE. Questo sforzo di screening porta alla scoperta di diversi inibitori a piccola molecola di MEK, cioè PD184352 (CI-1040). Esperimenti che valutano l'ordine di aggiunta mostrano che questo composto inibisce direttamente MEK1 con una concentrazione inibitoria del 50% (IC50) di 17 nM, senza influenzare l'attività di MAPK.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Colon 26 carcinoma cells

  • Concentrazioni

    0.1-10 μM

  • Tempo di incubazione

    24 hours

  • Metodo

    Cells are planted seeded in T-75 cm 2 flasks and treated the next day for 24 hous with either DMSO or this compound. Single-cell suspensions are collected, and pellets are fixed in ice-cold ethanol (70%) for 30 minutes. After centrifugation of the samples, propidium iodide (50 μg/mL) and RNase (30 units/mL) are added to the pellets for 20 minutes at 37 °C. After filtration, samples are analyzed by flow cytometry.
Studio sugli animali:

[3]
  • Modelli animali

    PTC cells in athymic mice

  • Dosaggi

    150 mg/kg

  • Somministrazione

    Orally twice daily

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10395327/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10998351/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19380355/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21483442/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16319524/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19737956/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363501/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. In vivo growth of LOXIMVI xenografts in athymic nude Foxn1nu mice is shown. Tumors were allowed to grow to a maximum volume of 250 mm3, and the mice were subsequently treated daily at the indicated dose levels with CDK2/4 inhibitors by intraperitoneal injection in combination with a BRAFV600E- or MEK-inhibitor. CDK2/4 inhibitor (CVT-313/indolocarbazole CDK4-I) treatment sensitizes tumors to GDC-0879 and CI1040.</p>

Dati da [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. Western blot analysis for c-Jun, phosphorylated-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (p-ERK1/2), and total ERK1/2 protein levels was done for human melanoma cell lines treated with the BRAFV600E inhibitor GDC-0879 (1 μM), or MEK inhibitors CI-1040 (1 μM), U0126 (1 μM), and PD98059 (10 μM) for 18 hours.</p>

Dati da [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>The inhibitor PD173074 (A) or PD184352 (B) was administered to one uterine horn of Hand2d/d mice on day 3 of pregnancy (n = 5). The other horn served as vehicle-treated control. Uterine horns were collected on the morning of day 4, and sections were subjected to IHC to detect p-FRS2, p-ERK1/2, and Ki-67. (C) IHC of pERa and Muc-1 in uterine sections of Hand2d/d mice treated with PD173074 or PD184352.</p>

Dati da [ Science , 2011 , 331, 912-916 ]

<p>LY294002 (10 μM for 12 h)- and PD184352 (10 μM for 12 h)-treated Her2-transfected DU145 and PC3 cells, respectively, showed reciprocal feedback inhibition between the PI3K/AKT and MEK/ERK path ways</p>

Dati da [ Proc Natl Acad Sci U S A , 2011 , 108, 16392-7 ]

Sellecks PD184352 (CI-1040) È stato citato da 144 Pubblicazioni

Transcriptional repressor Capicua is a gatekeeper of cell-intrinsic interferon responses [ Cell Host Microbe, 2025, 33(4):512-528.e7] PubMed: 40132591
Establishing Bovine Embryonic Stem Cells and Dissecting Their Self-Renewal Mechanisms [ Int J Mol Sci, 2025, 26(8)3536] PubMed: 40331984
Keratinocyte-derived VEGF-A is an essential pro-migratory autocrine mediator, acting through the KDR/GEF-H1/RhoA pathway [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1601887] PubMed: 40746859
Inhibition of Retinoic Acid Receptor Gamma Improves Bovine Embryo Development [ Vet Sci, 2025, 12(10)924] PubMed: 41150070
GRB2 stabilizes RAD51 at reversed replication forks suppressing genomic instability and innate immunity against cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2132] PubMed: 38459011
eIF4F controls ERK MAPK signaling in melanomas with BRAF and NRAS mutations [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(44):e2321305121] PubMed: 39436655
Dietary protein restriction regulates skeletal muscle fiber metabolic characteristics associated with the FGF21-ERK1/2 pathway [ iScience, 2024, 27(3):109249] PubMed: 38450157
MEK1/2 inhibition decreases pro-inflammatory responses in macrophages from people with cystic fibrosis and mitigates severity of illness in experimental murine methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1275940] PubMed: 38352056
Forchlorfenuron-Induced Mitochondrial Respiration Inhibition and Metabolic Shifts in Endometrial Cancer [ Cancers (Basel), 2024, 16(5)976] PubMed: 38473335
The NF-κB-HE4 axis: A novel regulator of HE4 secretion in ovarian cancer [ PLoS One, 2024, 19(12):e0314564] PubMed: 39621651

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