Brivanib Alaninate (BMS-582664)

N. catalogoS1138 Lotto:S113801

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Dati tecnici

Formula

C22H24FN5O4
Peso molecolare 441.46 Numero CAS 649735-63-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (199.33 mM)
Ethanol 88 mg/mL (199.33 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Brivanib alaninate (BMS-582664) è il profarmaco di BMS-540215, un inibitore ATP-competitivo contro VEGFR2 con IC50 di 25 nM.
Target
VEGFR2 Flk1 FGFR1 VEGFR1
25 nM 89 nM 148 nM 380 nM
In vitro Brivanib Alaninate (BMS-582664) inibisce la proliferazione delle HUVEC stimolata da VEGF e FGF con IC50 di 40 nM e 276 nM. Questo composto (2 μM) inibisce significativamente la fosforilazione di VEGFR2, FGFR1, ERK1/2 e Akt nelle cellule SK-HEP1 e HepG-2 stimolate da VEGF e bFGF, mentre da solo ha scarso effetto sui livelli di ERK1/2, Akt, VEGFR2 e FGFR1 fosforilati nelle cellule non stimolate. Inibisce CYP2C19, CYP3A4(BFC) e CYP3A4 (BzRes) con IC50 rispettivamente di 2,4 μM, 0,51 μM e 1,6 μM. Inoltre, mostra un'elevata stabilità allo stato solido (solo 0,3% di degradazione a 50℃ con essiccante per un periodo di 12 settimane) e un'accettabile stabilità allo stato di soluzione fino a pH 6,5.
In vivo Brivanib Alaninate (BMS-582664) (50 mg/kg) si traduce in un'AUC di 136 μM×hr e una Cmax di 41 μM nel topo. Questo composto (60 mg/kg, per via orale) viene rapidamente assorbito con un Tmax di 1 ora, un'emivita favorevole (t1/2) di 2,7 ore e un tempo di residenza medio (MRT) di 3,6 ore nel topo. Esso (25 mg/kg) si traduce in un'AUC di 13,4 μM×hr e una Cmax di 6,4 μM nel ratto. BMS-582664 inibisce la crescita dei tumori stabiliti in modo dose-dipendente con un'inibizione della crescita tumorale dell'85% e del 97% a dosi di 60 mg/kg e 90 mg/kg in xenotrapianti H3396 di topi atimici. Inibisce il tasso di crescita dei tumori nei topi con linea di xenotrapianto derivata da paziente 06-0606 del 55% e 13% a dosi di 50 mg/kg e 100 mg/kg. Questo composto (60 mg/kg, per via orale) riduce significativamente il peso del tumore al momento del sacrificio, aumenta l'apoptosi, riduce la densità dei microvasi, inibisce la proliferazione cellulare e regola negativamente i regolatori del ciclo cellulare nei topi con linea di xenotrapianto derivata da paziente 06-0606. Inibisce la crescita dei tumori stabiliti in modo dose-dipendente con un'inibizione della crescita tumorale dell'85% e del 97% a dosi di 80 mg/kg e 107 mg/kg in un saggio di xenotrapianti di tumore polmonare non a piccole cellule L2987 in topi atimici. BMS-582664 (100 mg/kg) modula significativamente il recettore della tirosin-chinasi 1 (Tie-1), il collagene di tipo IV alfa1 (Col4a1), il componente del complemento 1, il recettore della sottocomponente q 1 (C1qr1), il recettore dell'angiotensina-simile 1 (Agtrl1) e la caderina endoteliale vascolare (Cdh5) nel saggio di xenotrapianti di tumore polmonare non a piccole cellule L2987 in topi atimici. Esso (100 mg/kg) inibisce la nuova crescita delle cellule endoteliali in due modelli murini di xenotrapianto, L2987 e HCT116.
Caratteristiche Profarmaco di alanina di BMS-540215.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi di inibizione della chinasi

    Per i saggi chinasi VEGFR2, Flk1 e FGFR1, Brivanib Alaninate (BMS-582664) viene disciolto in DMSO e diluito con acqua/10% DMSO fino a una concentrazione finale di DMSO del 2%. Le reazioni chinasi consistono in 8 ng di enzimi con tag GST, 75 μg/mL di substrato, 1 μM di ATP e 0,04 μCi di [γ-33P]ATP in un volume di reazione totale di 50 μL (tampone chinasi: 20 mM Tris, pH 7,0, 25 μg/mL di BSA, 1,5 mM di MnCl2, 0,5 mM di ditiotreitolo). In tutti i casi, le reazioni vengono incubate per 60 minuti a 27℃ e terminate con l'aggiunta di acido tricloroacetico (TCA) freddo a una concentrazione finale del 15%. La percentuale di inibizione dai saggi chinasi è determinata da analisi di regressione non lineare e i dati sono riportati come la concentrazione inibitoria richiesta per raggiungere il 50% di inibizione rispetto alle reazioni di controllo (IC50).
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    HUVECs cell lines

  • Concentrazioni

    276 nM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are grown in 100 μL of minimal growth medium and 1.0% heat-inactivated fetal bovine serum in 96-well collagen IV coated plates at a density of 2 × 103 per well in a 37 ℃/5% CO2 environment. Twenty-four hours later, serum is adjusted to 10%, and Brivanib Alaninate (BMS-582664) at various dilutions are added to each well in a final volume of minimal growth media that contains 10% serum. Forty-eight hours after this compound is introduced, 0.5 μCi of [3H]thymidine is added in a volume of 20 μL of minimal media for 24 hours. Plates are washed once in PBS. Upon removal of PBS, Trypsin is added to cells which are subsequently harvested onto glass-fiber filters using an automated harvestor. Incorporated tritium is quantified using a β-counter. Dose−response curves are generated to determine the IC50 value, which is defined as the concentration of drug required to inhibit 50% of tritium incorporation when compared to untreated serum-stimulated cells.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    H3396 xenografts athymic mice

  • Dosaggi

    90 mg/kg

  • Somministrazione

    Orally

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570908/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18829493/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18288793/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17638901/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center,

Sellecks Brivanib Alaninate (BMS-582664) È stato citato da 2 Pubblicazioni

Inhibition of NRF2 by PIK-75 augments sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine. [Duong HQ, et al. Int J Oncol, 2014, 44(3):959-69] PubMed: 24366069
Bioluminescent cell-based NAD(P)/NAD(P)H assays for rapid dinucleotide measurement and inhibitor screening [ Assay Drug Dev Technol, 2014, 12(9-10):514-26] PubMed: 25506801

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