Avagacestat (BMS-708163)

N. catalogoS1262 Lotto:S126201

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Dati tecnici

Formula

C20H17ClF4N4O4S
Peso molecolare 520.88 Numero CAS 1146699-66-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 104 mg/mL (199.66 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Avagacestat (BMS-708163) è un potente, selettivo e oralmente biodisponibile inibitore della γ-secretase di Aβ40 e Aβ42 con valori di IC50 di 0,3 nM e 0,27 nM, rispettivamente. Questo composto dimostra una selettività 193 volte superiore contro Notch e ha raggiunto gli studi clinici di Fase 2.
Target
Aβ42
(in H4-8Sw cells)		 Aβ40
(in H4-8Sw cells)
0.27 nM 0.3 nM
In vitro Avagacestat (BMS-708163) mostra una selettività più debole per l'inibizione del processo di Notch con un valore di IC50 di 193 volte.
In vivo Avagacestat (BMS-708163) riduce significativamente i livelli di Aβ40 per periodi prolungati nel cervello, nel plasma e nel liquido cerebrospinale di ratti e cani dopo somministrazione orale. Non ha effetti dose-limitanti nei cani (3 mg/kg per 6 mesi), con un elevato rapporto cervello/plasma (2,4).
Caratteristiche Sembra essere più “risparmiatore di Notch” rispetto al semagacestat (LY450139).

Protocollo (da riferimento)

Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female Harlan Sprague-Dawley rats or ATM-405-142K9 with 7- 10 month old Na?ve, grade II beagles

  • Dosaggi

    10 mg/kg (rats) or 2.5 mg/kg (dogs)

  • Somministrazione

    Dosed daily by oral gavage

Riferimenti

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1000239

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>A panel of GICs lines was treated with various concentrations of γ secretase inhibitors BMS-708163. Cells were treated with increasing concentrations of γ secretase inhibitors in triplicate wells for 72 hours, and cell viability was assessed by CellTiter-Blue assay as described in Materials and Methods. The results shown are of a single experiment with three independent replicates cell viability was measured by CellTiter-Blue assay. The graph depicts cell viability at 72 hours. Cell viability in the vehicle control was considered as to be 100%.</p>

Dati da [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Dati da [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Nuclear targeting of anMan-containing HS degradation products is suppressed by β-secretase inhibition in WT and Tg2576 MEFs and by γ-secretase inhibition in WT but not in Tg2576 MEFs. A-H, representative immunofluorescence images of wild-type MEF cells (A-D) and Tg2576 cells (E-H) treated with 100 nm β-inhibitor (A, B, E, and F) or 10 nM BMS-708163 (C, D, G, and H) for 48 h followed by treatment with 1 mm ascorbate for 1 h (B, D, F, and H) and then stained with DAPI and mAb AM. Bar, 20 um. Tg2576, MEFs from AD mouse model; DAPI, nuclear stain; Asc, ascorbate. These experiments were repeated twice.

Dati da [ J Biol Chem , 2014 , 289(30), 20871-8 ]

Aβ40 inhibition by γ-secretase inhibitors, DAPT and BMS-708163 (BMS). The amount of Aβ40 and Aβ42 in PS1-WT neurons treated with DMSO was defined as 1.0. *P < 0.05, as determined by Steel

Dati da [ , , Sci Rep, 2016, 6:33427 ]

Sellecks Avagacestat (BMS-708163) È stato citato da 23 Pubblicazioni

Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345] PubMed: 36289218
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs [ Cell, 2021, 184(2):521-533.e14] PubMed: 33373587
Carboxy-terminal fragment of amyloid precursor protein mediates lipid droplet accumulation upon γ-secretase inhibition [ Biochem Biophys Res Commun, 2021, 570:137-142] PubMed: 34280617
Activation of notch 3/c-MYC/CHOP axis regulates apoptosis and promotes sensitivity of lung cancer cells to mTOR inhibitor everolimus. [ Biochem Pharmacol, 2020, 175:113921] PubMed: 32201213
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
RAC1P29S Induces a Mesenchymal Phenotypic Switch via Serum Response Factor to Promote Melanoma Development and Therapy Resistance [ Cancer Cell, 2019, 36(1):68-83] PubMed: 31257073
EGFL7 Antagonizes NOTCH Signaling and Represents a Novel Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia. [ Clin Cancer Res, 2019, 10.1158/1078-0432.CCR-19-2479] PubMed: 31672772
Wild-type TP53 defined gamma-secretase inhibitor sensitivity and synergistic activity with doxorubicin in GSCs. [ Am J Cancer Res, 2019, 9(8):1734-1745] PubMed: 31497354
Iron dysregulates APP processing accompanying with sAPPα cellular retention and β-secretase inhibition in rat cortical neurons [Chen YT, et al. Acta Pharmacol Sin, 2018, 39(2):177-183] PubMed: 28836584

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