AC480 (BMS-599626)

N. catalogoS1056 Lotto:S105601

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Dati tecnici

Formula

C27H27FN8O3
Peso molecolare 530.55 Numero CAS 714971-09-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 113 mg/mL (212.98 mM)
Ethanol 20 mg/mL (37.69 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione AC480 (BMS-599626) è un inibitore selettivo ed efficace di HER1 e HER2 con IC50 di 20 nM e 30 nM, ~8 volte meno potente verso HER4, >100 volte verso VEGFR2, c-Kit, Lck, MET ecc. Questo composto è in Fase 1.
Target
HER1 HER2 HER4
20 nM 30 nM 190 nM
In vitro AC480 (BMS-599626) è identificato come un inibitore ATP-competitivo per HER1 e come un inibitore ATP-non competitivo per HER2 con Ki di 2 nM e 5 nM, rispettivamente. Inibisce anche il recettore correlato HER4, ma con potenza ridotta con IC50 di 190 nM. Questo composto inibisce la proliferazione delle cellule tumorali che esprimono alti livelli di HER1 e/o HER2, incluse le cellule Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO e PC9 con IC50 di 0,24 μM, 0,31 μM, 0,45 μM, 0,38 μM, 0,94 μM, 0,34 μM, 0,75 μM, 0,63 μM, 0,51 μM, 0,84 μM, 0,90 μM e 0,34 μM, rispettivamente. Mentre la proliferazione della linea cellulare tumorale ovarica A2780 e dei fibroblasti MRC5, nessuno dei quali esprime HER1 o HER2, non è significativamente inibita da esso. Uno studio recente mostra che migliora significativamente la radiosensibilità delle cellule HN-5 che esprimono sia EGFR che Her2, promuovendo la ridistribuzione del ciclo e inibendo la riparazione del DNA.
In vivo AC480 (BMS-599626) produce una potente attività antitumorale in un modello di xenotrapianto di tumore mammario umano KPL-4 alla sua dose massima tollerata di 180 mg/kg, e presenta anche un'attività antitumorale simile in altri modelli di xenotrapianto amplificati per HER2, così come in altri modelli di xenotrapianto che sovraesprimono HER1. In vivo, la somministrazione orale di questo composto si traduce in un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale Sal2 a dosi che vanno da 60 mg/kg a 240 mg/kg.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi di Protein Tyrosine Kinase

    Le intere sequenze citoplasmatiche di HER1, HER2 e HER4 sono espresse come proteine ricombinanti in cellule di insetto Sf9. HER1 e HER4 sono espresse come proteine di fusione con la glutatione-S-transferasi e sono purificate mediante cromatografia di affinità su glutatione-S-Sepharose. HER2 è subclonato nel vettore pBlueBac4 ed espresso come proteina non marcata utilizzando un codone di metionina interno (M687) per l'inizio della traduzione. La proteina HER2 troncata viene isolata mediante cromatografia su una colonna di DEAE-Sepharose equilibrata in un tampone contenente 0,1 M NaCl, e la proteina ricombinante viene eluita con un tampone contenente 0,3 M NaCl. Per i saggi della chinasi HER, i volumi di reazione sono di 50 μL e contengono 10 ng di proteina di fusione glutatione-S-transferasi o 150 ng di HER2 parzialmente purificata. Le miscele contengono anche 1,5 μM di poli(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM di ATP, 0,15 μCi di [γ-33P]ATP, 50 mM di Tris-HCl (pH 7,7), 2 mM di DTT, 0,1 mg/mL di albumina sierica bovina e 10 mM di MnCl2. Le reazioni sono lasciate procedere a 27°C per 1 ora e sono terminate con l'aggiunta di 10 μL di un tampone di arresto (2,5 mg/mL di albumina sierica bovina e 0,3 M di EDTA), seguito da una miscela di 108 μL di 3,5 mM di ATP e 5% di acido tricloroacetico. Le proteine insolubili in acido vengono recuperate su piastre Unifilter GF/C con un raccoglitore Filtermate. L'incorporazione di fosfato radioattivo nel substrato poli(Glu/Tyr) è determinata mediante conteggio a scintillazione liquida. La percentuale di inibizione dell'attività chinasica è determinata mediante analisi di regressione non lineare e i dati sono riportati come la concentrazione inibitoria richiesta per ottenere il 50% di inibizione rispetto alle reazioni di controllo (IC50). I dati sono le medie di determinazioni triplicate. Tutte le altre Protein Tyrosine Kinase sono anche analizzate utilizzando poli(Glu/Tyr) come substrato. La cinetica di inibizione di HER1 e HER2 è determinata in miscele di reazione che contengono concentrazioni variabili di ATP e AC480 (BMS-599626).
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 and MRC5

  • Concentrazioni

    0-10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    All cell lines are maintained in RPMI 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin. Cells are plated at 1,000 per well in 96-well plates and are cultured for 24 hours before AC480 (BMS-599626) is added. This compound is diluted in culture medium such that the final concentrations of DMSO are ≤ 1%. Following its addition, the cells are cultured for an additional 72 hours before cell viability is determined by measuring the conversion of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye with the CellTiter96 kit. For some cell lines, there is a lack of a correlation between 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye metabolism and cell number, and a thymidine uptake assay is used to measure proliferation of these cell lines. Cells are plated in 96-well plates and treated with compounds as above. At the end of the 72-hour incubation, cells are pulsed with [3H]thymidine (0.4 μCi/well) for 3 hours before they are harvested. Cells are digested with 2.5% trypsin for 10 minutes at 37 °C and are harvested by filtration using a Packard Filtermate Harvester and GF/C Unifilter plates. Incorporation of radioactive thymidine into nucleic acids is determined by liquid scintillation counting.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    SAL2 murine salivary gland tumor, N87 human gastric carcinoma, BT474 human breast tumor, A549 human non–small-cell lung tumor, and GEO human colon tumor are maintained and passaged in athymic female nude mice.

  • Dosaggi

    ≤240 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17062696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20119866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765823/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Co-treatments of PI-103 and EGFR inhibitors enhance cytotoxicity in SUM149PT cells. Cells were treated with 0.3 uM of PI-103 in combination with different concentrations (0.1 and 1 uM) of EGFR inhibitors (BMS-599626) for -72 hrs. Cell viability was measured by MTT assay as described in Materials and methods. Data from two independent experiments performed in triplicate are shown as mean+SEM. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.</p>

Dati da [ J Cell Mol Med , 2013 , 17(5), 648-56 ]

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis</div><div>for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Dati da [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 15 min and then treated with the indicated concentrations of BMS-599626.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2010 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>AC480, a Her-2 inhibitor, blocked the effect of PlncRNA-1 in RWPE-1 cells. （a and b） After PlncRNA-1 overexpression in RWPE-1 cells, the number of cells in G2/M phase decreased. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the number of cells in G2/M phase increased again. （c） CyclinD1 expression in RWPE-1 cells was increased after the overexpression of PlncRNA-1. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the expression of cyclinD1 in RWPE-1 cells was decreased again.</p>

, , Asian J Androl, 2017, 19(4):453-457

Sellecks AC480 (BMS-599626) È stato citato da 10 Pubblicazioni

Deciphering the Role and Signaling Pathways of PKCα in Luminal A Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(22)14023] PubMed: 36430510
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
The AXL receptor tyrosine kinase is associated with adverse prognosis and distant metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. [Hsieh MS, et al. Oncotarget, 2016, 7(24):36956-36970] PubMed: 27172793
Gain- and Loss-of-Function Mutations in the Breast Cancer Gene GATA3 Result in Differential Drug Sensitivity [ PLoS Genet, 2016, 12(9):e1006279] PubMed: 27588951
PlncRNA-1 induces apoptosis through the Her-2 pathway in prostate cancer cells. [Yang Q, et al. Asian J Androl, 2016, 10.4103/1008-682X] PubMed: 27232851
[ Oncotarget, 2015, ] PubMed: 25965827
Synergistic apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma cells by co-inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor signaling and compensatory signaling pathways [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822.?] PubMed: 24986420
CDK4/6 inhibition provides a potent adjunct to Her2-targeted therapies in preclinical breast cancer models [Witkiewicz AK, et al. Genes Cancer, 2014, 5(7-8):261-72] PubMed: 25221644
Inhibition of the PI3K/AKT pathway potentiates cytotoxicity of EGFR kinase inhibitors in triple-negative breast cancer cells. [Yi YW, et al. J Cell Mol Med, 2013, 17(5):648-56] PubMed: 23601074
Crosstalk between ROR1 and the Pre-B Cell Receptor Promotes Survival of t (1; 19) Acute Lymphoblastic Leukemia. [Bicocca VT, et al. Cancer Cell, 2012, 22(5):656-67] PubMed: 23153538

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