BMS-536924

N. catalogoS1012 Lotto:S101202

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Dati tecnici

Formula

C25H26ClN5O3
Peso molecolare 479.96 Numero CAS 468740-43-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione BMS-536924 (CS-0117) è un inibitore di IGF-1R/IR competitivo per l'ATP con IC50 di 100 nM/73 nM, modesta attività per Mek, Fak e Lck con pochissima attività per Akt1, MAPK1/2.
Target
Insulin Receptor IGF-1R FAK MEK LCK Visualizza altro
73 nM 100 nM 150 nM 182 nM 341 nM
In vitro BMS-536924 inibisce anche FAK e Lck con IC50 di 150 nM e 341 nM, rispettivamente. Questo composto inibisce la proliferazione cellulare e altera la fosforilazione di Akt e MAPK. Inibisce la segnalazione di IGF-1R stimolata da IGF-I nelle cellule MCF10A e blocca l'attività costitutiva di IGF-1R nelle cellule CD8-IGF-1R-MCF10A. La preincubazione delle cellule MCF10A con 1 μM di questo composto chimico blocca completamente la capacità di IGF-I di stimolare la fosforilazione di IGF-1R. La stimolazione di IGF-I porta a un aumento della fosforilazione di ERK1/2, GSK3β e Akt. Questo composto inibisce questa fosforilazione indotta da ligando. Il trattamento delle cellule CD8-IGF-1R-MCF10A con questo inibitore provoca un'inibizione dose-dipendente della fosforilazione con inibizione parziale a 0,01 μM e 0,1 μM, ma un'inibizione completa del recettore a una concentrazione di 1 μM. L'inibizione massima di IGF-1R fosforilato si osserva già dopo 10 minuti di incubazione. Mantiene la sua capacità di inibire la fosforilazione di IGF-1R fino a 48 ore. L'aggiunta di questo agente inibisce la fosforilazione di Akt in modo tempo-dipendente a partire da 1 ora. Entro 48 ore, l'attivazione di Akt è completamente bloccata. Il trattamento con questo composto mostra attività antiproliferativa in un pannello di linee cellulari tumorali, incluse le cellule TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 e CTR. pIGF-1R/pIR è attivato dalla stimolazione con IGF-I/insulina e l'attivazione è inibita da questo composto chimico con potenze simili nelle linee cellulari Rh41 e Rh36. L'espressione della morte cellulare programmata 4 (PDCD4), il clivaggio della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e della caspasi-3 sono regolati positivamente nelle cellule Rh41 trattate con questo inibitore.
In vivo La somministrazione orale di BMS-536924 a 100-300 mpk inibisce fortemente il modello tumorale IGR-1R Sal. L'efficacia è osservata anche nel modello di carcinoma del colon umano Colo205 non ingegnerizzato. La somministrazione orale di questo composto con una programmazione una volta al giorno (100-300 mpk) o due volte al giorno (50, 100 mpk) dimostra attività antitumorale in questo modello tumorale. Il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) mostra che 100 mpk (b.i.d.) causa un'elevazione significativa dei livelli di glucosio dopo la sfida con glucosio. I parametri farmacocinetici di questo composto chimico, somministrato oralmente in poli(etilenglicole) 400 e acqua (80:20 v/v), sono determinati in topo, ratto, cane e scimmia. Una buona biodisponibilità è evidente in tutte le specie. Una significativa farmacocinetica non lineare è osservata nei roditori a dosi p.o. crescenti. Questo composto riduce il volume dei trapianti tumorali di cellule CD8-IGF-1R-MCF10A dopo due settimane di trattamento (100 mg/kg) al 76%. La somministrazione orale di 70 mg/kg di questo composto chimico inibisce significativamente la crescita tumorale (cellule TGBC-1TKB) inoculate in topi nudi. Regola positivamente l'apoptosi nei tumori di trapianti. Il trattamento non ha effetti avversi sul peso corporeo dei topi o sui livelli di glucosio al momento della morte, suggerendo una tossicità tollerabile.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[2]
  • Attività della via IGF-I

    1 × 106 cellule pBabe-MCF10A vengono seminate in piastre da 60 mm. Dopo 24 ore, il terreno viene cambiato con terreno privo di siero e incubato durante la notte a 37 °C per 24 ore. Le cellule vengono quindi preincubate con o senza 1 μM di BMS-536924 per 1 ora in terreno privo di siero, seguita da stimolazione con IGF-I (50 ng/mL) per 10 minuti. I monostrati cellulari vengono lavati due volte con PBS e raccolti per l'analisi immunoblot.
Saggio cellulare:

[3]
  • Linee cellulari

    TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 and CTR cells

  • Concentrazioni

    10 nM - 5 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cell proliferation is evaluated by [3H]thymidine incorporation after exposure to BMS-536924 for 72 hours. Cells are plated at an optimized density in 96-well plates, incubated overnight at 37 °C, and then exposed to a serial dilution of this compound. After a 72-hours incubation, cells are pulsed with 4 μCi/mL [3H]thymidine for 3 hours, trypsinized, harvested onto UniFilter-96 GF/B plates; scintillation is measured on a TopCount NXT. Results are expressed as an IC50. The mean IC50 and SD from multiple tests for each cell line are calculated.
Studio sugli animali:

[4]
  • Modelli animali

    TGBC-1TKB cells are subcutaneously injected into nude mice.

  • Dosaggi

    70 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral once daily for 2 weeks

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134929/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22044563/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765832/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n =3).</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n=3). Actin served as a loading control.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>Three-dimensional responses of MCF7/IGF-1R cells to TAM (1 μM), E2 and IGF-1. Compared to parental MCF7 cells (a), MCF7/IGF-1R cells (b) in three-dimensional (3D) culture formed bigger acini in response to IGF-1 stimulation and displayed significant TAM resistance when treated with TAM (1 μM) + E2 + IGF-1, which was removable by kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 (c). Cells (10,000/well) were seeded in 96-well plates. Acini were formed on 100% Matrigel and cultured for 14 days in starving medium containing 2% Matrigel and 5% charcoal/dextran-stripped fetal bovine serum with the treatments as indicated. Concentrations used: TAM (1 μM), E2 (1 nM) and IGF-1 (100 ng/mL). Confocal image original magnification, × 20. Red, rhodamine phalloidin (actin). Blue, Hoechst blue stain. Results are representative of two individual experiments.</p>

Dati da [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

<p>TAM (10 nM) agonistic behavior in MCF7/IGF-1R cells is not inhibited by phosphatidylinositol 3-kinase/Akt inhibitor BEZ235. (a) Inhibitory effects of kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 on agonistic effect of TAM (10 nM) in the presence of IGF-1 (100 ng/mL). **P < 0.01. (b) Inhibitory effects of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt inhibitor BEZ235 at various dose ranges on IGF-1R signaling. (c) Agonistic behavior of TAM (10 nM) in response to BEZ235 kinase inhibitor. (-), no BEZ235. Results are representative of three independent experiments. Data are expressed as means ± SD.</p>

Dati da [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

Sellecks BMS-536924 È stato citato da 27 Pubblicazioni

Haploinsufficiency of miR-143 and miR-145 reveal targetable dependencies in resistant del(5q) myelodysplastic neoplasm [ Leukemia, 2025, 39(4):917-928] PubMed: 40000845
Inhibition of Selenoprotein I promotes ferroptosis and reverses resistance to platinum chemotherapy by impairing Akt phosphorylation in ovarian cancer [ MedComm (2020), 2024, 5(12):e70033] PubMed: 39669976
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345] PubMed: 36289218
FER-mediated phosphorylation and PIK3R2 recruitment on IRS4 promotes AKT activation and tumorigenesis in ovarian cancer cells [ Elife, 2022, 11e76183] PubMed: 35550247
Exosomes from cisplatin-induced dormant cancer cells facilitate the formation of premetastatic niche in bone marrow through activating glycolysis of BMSCs [ Front Oncol, 2022, 12:922465] PubMed: 36568212
Intermittent parathyroid hormone improves orthodontic retention via insulin-like growth factor-1 [ Oral Dis, 2021, 27(2):290-300] PubMed: 32608117
Manganese Acts upon Insulin/IGF Receptors to Phosphorylate AKT and Increase Glucose Uptake in Huntington's Disease Cells [ Mol Neurobiol, 2020, 57(3):1570-1593] PubMed: 31797328
Loss of N-Glycanase 1 Alters Transcriptional and Translational Regulation in K562 Cell Lines [ G3 (Bethesda), 2020, 4;10(5):1585-1597] PubMed: 32265286

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