Aprepitant

Aprepitant antagonizza gli effetti della sostanza P legandosi ai recettori NK-1 principalmente nel SNC, ma anche nella periferia. Questo composto, a concentrazioni di 0,1 nM, sposta il 50% della sostanza P dai recettori hNK1 trasfettati in cellule CHO o COS. Nei saggi di legame radioligandico, è 3000 volte più selettivo per il recettore NK1 umano clonato rispetto al recettore NK3 umano clonato e >50.000 volte più selettivo rispetto al recettore NK2 umano clonato. In una serie di saggi su altri recettori umani accoppiati a proteine G clonati, questa sostanza chimica mantiene una selettività >50.000 volte per il recettore NK1 umano clonato. È inattiva nei saggi di monoaminossidasi A e B umana e sui recettori della serotonina umana 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7 (IC50>3 µM). Nel pannello PANLABS di screening di legame radioligandico utilizzando tessuti animali nativi, questo composto inibisce il legame di [³H]sostanza P ai recettori NK1 nativi nella ghiandola sottomandibolare di ratto; non ci sono interazioni significative con altri recettori animali nativi accoppiati a proteine G o canali ionici esaminati nello screening PANLABS. È inattiva nei contro-screening del sito di uptake delle monoamine (NE, 5-HT, DA) utilizzando tessuti umani e animali (IC50> 3 µM) [1]

Aprepitant attraversa la barriera emato-encefalica e occupa i recettori NK-1 nel cervello. Questo composto ha dimostrato di inibire sia l'emesi acuta che ritardata indotta da chemioterapici citotossici come il cisplatino bloccando la sostanza P. Esso (3 mg/kg e.v. o p.o.) inibisce la risposta emetica al cisplatino (10 mg/kg e.v.). La protezione antiemetica fornita da questa sostanza chimica (0,1 mg/kg e.v.) è aumentata dal trattamento combinato con desametasone (20 mg/kg e.v.) o l'antagonista del recettore 5-HT3 ondansetron (0,1 mg/kg e.v.). In un modello di emesi acuta e ritardata, i furetti vengono dosati con cisplatino (5 mg/kg i.p.) e la risposta di conati e vomito viene registrata per 72 ore. Il pretrattamento con esso (4-16 mg/kg p.o.) inibisce in modo dose-dipendente la risposta emetica al cisplatino. Il trattamento una volta al giorno con questo composto (2 e 4 mg/kg p.o.) previene completamente conati e vomito in tutti i furetti testati. Inoltre, quando la somministrazione giornaliera è iniziata 24 ore dopo l'iniezione di cisplatino, quando la fase acuta dell'emesi si era già stabilita, esso (4 mg/kg p.o. a 24 e 48 ore dopo il cisplatino) previene conati e vomito in tre furetti su quattro. [1]

Questa sostanza chimica svolge anche un ruolo chiave nella trasmissione degli impulsi dolorosi dai recettori periferici al SNC ed è coinvolta in varie risposte comportamentali, neurochimiche e cardiovascolari allo stress. [2]

• Modelli animali

  Male ferrets

• Dosaggi

  4, 8 or 16 mg/kg

• Somministrazione

  p.o.