AZD8330

N. catalogoS2134 Lotto:S213401

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Dati tecnici

Formula

C16H17FIN3O4
Peso molecolare 461.23 Numero CAS 869357-68-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 92 mg/mL (199.46 mM)
Ethanol 92 mg/mL (199.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione AZD8330 (ARRY704) è un nuovo inibitore selettivo, non ATP competitivo di MEK 1/2 con IC50 di 7 nM. Fase 1.
Target
ERK phosphorylation MEK1/2
0.4 nM 7 nM
In vitro AZD8330 inibisce potentemente e fortemente MEK 1/2. Questo composto non ha attività inibitoria contro oltre 200 altre chinasi, anche a concentrazioni fino a 10 μM. Dimostra una potenza sub-nanomolare in saggi meccanicistici (pERK) e una potenza da bassa a sub-nanomolare in saggi funzionali (proliferazione) in linee cellulari sensibili all'inibitore di MEK 1/2.
In vivo In un modello farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) di xenotrapianto di ratto Calu-6, una singola dose orale di 1,25 mg/kg di AZD8330 inibisce la fosforilazione di ERK di > 90% per un periodo compreso tra 4 e 8 ore. Dosi pari a 0,4 mg/kg una volta al giorno sono sufficienti per una inibizione della crescita tumorale > 80% nel modello di xenotrapianto di ratto nudo Calu-6. Nel modello Calu-6, questo composto inibisce la crescita tumorale in modo dose-dipendente, a 0,3 mg/kg e 1,0 mg/kg una volta al giorno.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[2]
  • Saggi enzimatici MEK1

    MEK1 costitutivamente attiva (S218D, S222D ΔR4F) marcata con esahistidina N-terminale è espressa in cellule di insetto Hi5 infettate da baculovirus e purificata mediante cromatografia di affinità su metallo immobilizzato, scambio ionico e filtrazione su gel. L'attività di MEK1 viene valutata misurando l'incorporazione di [γ- 33P]fosfato da [γ-33P]ATP su ERK2. Il saggio viene eseguito in una piastra di polipropilene a 96 pozzetti con una miscela di incubazione (100 μL) composta da 25 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-glicerofosfato, 100 μM ortovanadato di sodio, 5 mM DTT, 5 nM MEK1, 1 μM ERK2 e da 0 a 80 nM AZD8330 (concentrazione finale dell'1% di DMSO). Le reazioni vengono avviate con l'aggiunta di 10 μM di ATP (con 0,5 μC k[γ-33P]ATP/pozzetto) e incubate a temperatura ambiente per 45 min. Un volume uguale di acido tricloroacetico al 25% viene aggiunto per arrestare la reazione e precipitare le proteine. Le proteine precipitate vengono intrappolate su piastre filtranti B in fibra di vetro, l'ATP marcato in eccesso viene lavato via con acido fosforico allo 0,5% e la radioattività viene contata in uno scintillatore liquido. La dipendenza dall'ATP è determinata variando la quantità di ATP nella miscela di reazione. I dati vengono adattati globalmente.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Malme-3M melanoma cells

  • Concentrazioni

    ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    1 hour

  • Metodo

    Malme-3M melanoma cells are plated in 96-wells and treated with various concentrations of AZD8330 for 1 hour at 37 °C. The cells are fixed, permeabilized, and incubated with an anti-phospho-ERK antibody and an anti-ERK 1/2 antibody. Plates are washed and fluorescently-labeled secondary antibodies are added. Plates are analyzed on a LICOR fluorescence imager. The pERK signal is normalized to the total ERK signa
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female nude rats (NIH rnu/rnu) with Calu-6 cells, nude rats with SW620 cells

  • Dosaggi

    0.3 mg/kg, 1 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15853648/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17332304/

Convalida del prodotto da parte del cliente

iKras p53L/+ cells were treated with AZD8330 (50 nM), BKM120 (150 nM), or Rapamycin (20 nM) for 18 hr. As control, cells were cultured in the presence or absence of doxycycline for 24 hr, and cell lysates were blotted for phospho-Akt, phospho-Erk, phospho-S6, and Myc.

Dati da [ Cell , 2012 , 149(3), 656-70 ]

Effect of MEK inhibitor AZD-8330 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of AZD-8330 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, T47D cells incubated with the indicated concentrations of AZD8330 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(B) MEK inhibition suppressed proliferation of lung cancer cells harboring mutant or wild-type EGFR. A549 and PC-9 cells were incubated in the presence of various concentrations of AZD-8330 or TAK-733. Cell extracts were prepared after 1 h of treatment and immunoblotted with the indicated antibodies (upper panel). Cell growth was measured by MTT assay after 72 h (lower panel).

Dati da [ , , Oncotarget, 2016, 7(13):16273-81 ]

Sellecks AZD8330 È stato citato da 20 Pubblicazioni

A drug discovery pipeline for MAPK/ERK pathway inhibitors in C. elegans [ Cancer Res Commun, 2024, 10.1158/2767-9764.CRC-24-0221] PubMed: 39212544
Salmonella effector SopB reorganizes cytoskeletal vimentin to maintain replication vacuoles for efficient infection [ Nat Commun, 2023, 14(1):478] PubMed: 36717589
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Identification and Characterization of a Novel Dual Inhibitor of Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 and Tryptophan 2,3-dioxygenase [ Int J Tryptophan Res, 2022, 15:11786469221138456] PubMed: 36467776
CAGE-prox: A Unified Approach for Time-Resolved Protein Activation in Living Systems [ Curr Protoc, 2021, 1(6):e180] PubMed: 34165886
FAM83A Drives PD-L1 Expression via ERK Signaling and FAM83A/PD-L1 Co-Expression Correlates With Poor Prognosis in Lung Adenocarcinoma [ Int J Clin Oncol, 2020, 19] PubMed: 32430734
Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systems [Wang J, et al. Nature, 2019, 569(7757):509-513] PubMed: 31068699
[ Cancer Res, 2019, ] PubMed: 31362929
FAM83A signaling induces epithelial-mesenchymal transition by the PI3K/AKT/Snail pathway in NSCLC. [ Aging (Albany NY), 2019, 11(16):6069-6088] PubMed: 31444970
An increased cell cycle gene network determines MEK and Akt inhibitor double resistance in triple-negative breast cancer. [ Sci Rep, 2019, 9(1):13308] PubMed: 31527768

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