AZD8055

N. catalogoS1555 Lotto:S155509

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Dati tecnici

Formula

C25H31N5O4
Peso molecolare 465.54 Numero CAS 1009298-09-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (199.76 mM)
Ethanol 3.5 mg/mL (7.51 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione AZD8055 è un nuovo inibitore di mTOR ATP-competitivo con IC50 di 0,8 nM nelle cellule MDA-MB-468 con eccellente selettività (∼1.000 volte) contro le isoforme di PI3K e ATM/DNA-PK. Questo composto induce l'apoptosi dipendente dalla caspasi e induce anche l'autofagia. Fase 1.
Target
mTOR (truncated)
(MDA-MB-468 cells)		 mTOR (full length)
(MDA-MB-468 cells)
0.13 nM 0.8 nM
In vitro AZD8055 mostra una bassa attività (circa 1.000 volte) contro tutte le isoforme di PI3K (α, β, γ, δ) e altri membri della famiglia delle chinasi simili a PI3K (ATM e DNA-PK). Questo composto inibisce la fosforilazione di mTORC1 (p70S6K e 4E-BP1) così come la fosforilazione di mTORC2 (Akt) e delle proteine a valle. I siti di fosforilazione T37/46 su 4E-BP1, resistenti alla rapamicina, possono essere completamente inibiti da questo composto, con conseguente significativa inibizione della traduzione cap-dipendente. Inibisce potentemente la proliferazione nelle cellule U87MG, A549 e H838 con IC50 rispettivamente di 53, 50 e 20 nM. Questa sostanza chimica induce anche l'autofagia e l'aumento dei livelli di LC3-II nelle cellule H838 e A549. Diminuisce la proliferazione delle cellule blastiche AML e la progressione del ciclo cellulare, riduce la crescita clonogenica dei progenitori leucemici e induce l'apoptosi dipendente dalla caspasi nelle cellule leucemiche ma non nelle normali cellule CD34+ immature. Questo composto indica un'attività inibitoria contro le linee cellulari del programma di test preclinici pediatrici (PPTP) con un IC50 di 24,7 nM e induce differenze significative nella distribuzione dell'EFS.
In vivo AZD8055 inibisce pS6 e pAkt in xenotrapianti U87MG e A549 a 2,5/10 mg/kg, il che porta all'inibizione della crescita tumorale. Questo composto mostra una significativa attività antitumorale in molti xenotrapianti, inclusi U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3 e MES-SA a una dose di 10/20 mg/kg. Induce una riduzione di circa il 40% del volume tumorale, accompagnata dall'ablazione della fosforilazione delle chinasi proteiche Akt, S6K e SGK. La somministrazione di questo composto chimico (5 mg/kg, Bid) e SAHA (100 mg/kg/die) si traduce in una completa inibizione della crescita tumorale in xenotrapianti PTEN+/-LKB1+/hypo senza effetti collaterali sui topi attraverso l'inibizione della segnalazione di mTORC1 e mTORC2.
Caratteristiche Primo farmaco ad inibire entrambi i tipi di proteina mTOR.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Determinazioni dell'inibizione di mTOR basate su cellule

    È stato sviluppato un saggio di screening ad alto rendimento basato su cellule utilizzando cellule MDA-MB-468 per rilevare l'attività di mTORC1 e mTORC2. Le cellule vengono esposte per 2 ore a concentrazioni crescenti di AZD8055. Al termine del periodo di incubazione, le cellule vengono fissate, lavate e sondate con anticorpi contro S473 pAkt o contro S235/236 S6 fosforilato (pS6). I livelli di fosforilazione vengono valutati utilizzando un citometro a scansione laser Acumen.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    U87MG, A549 and H838 cells

  • Concentrazioni

    1 nM - 1 μM

  • Tempo di incubazione

    72 to 96 hours

  • Metodo

    Cells are exposed to AZD8055 for 72 to 96 hours and stained for cell nuclei (0.03 mg/mL Hoechst 33342) and acidic vesicles (1 μg/mL acridine orange). Images are captured at 450 and 536 nm on an ArrayScan II platform, and the percentage of acidic vesicles and the number of cells are quantified. For LC3 assessment, cells are exposed to e64d/pepstatin (10 μg/mL) for 30 to 90 min before incubation with this compound. Cells are lysed on ice and analyzed by immunoblotting.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3 and MES-SA U87-MG and A549 are established in pathogen-free, female nude mice (nu/nu:Alpk).

  • Dosaggi

    2.5-20 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral gavage once or twice daily

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20028854/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143671/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337679/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21407213/

Convalida del prodotto da parte del cliente

mTOR kinase inhibitor AZD8055 activates PI3K accompanied with induction of expression of EGFR, HER2, HER3 and IRS1. Serum-deprived CHO-EGFP-AKT cells were incubated with 50 nM AZD8055 for 24 hr. The EGFP signal was detected using confocal microscopy. The white arrows indicate EGFP-AKT located on cellular membrane.

Dati da [ Int J Cancer , 2014 , 135(10), 2462-74 ]

HUVEC were treated with either RAD001 or AZD8055 before PA treatment. p53, GPX1, p53 acetylation, and subcellular PTEN were analyzed with corresponding antibodies. The blot is a representative of the results of three experiments. Values (mean盨D) are expressed as fold over untreated control. *p<0.05 versus their corresponding control groups in the one-way ANOVA.

Dati da [ Antioxid Redox Signal , 2014 , 20(9), 1382-95 ]

CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> at 5,000 cells per well with stem cell culture media in triplicate in an ultra-low adhesion plate were treated with 5 umol/L BMS-777607, 1 umol/L AZD8055 alone, or in their different combinations. Cells were cultured for 72 hours. Cell viability was determined by the MTS assay. Percentages of polyploid cells were determined by counting 300 cells from two different regions. Results shown here were from one of two experiments with similar results.

Dati da [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(1), 37-48 ]

(A) HCT116 or MDA-MB-468 cells were treated with 500 nM AZD8055 for the indicated times. Cell lysates were immunoblotted with the indicated antibodies. (B) HCT116 or MDA-MB-468 cells were treated with 50 nM rapamycin. 500 nM AZD8055, 1 uM MK2206 or dimethyl sulfoxide (DMSO) as control for 12 h. Cell lysates were immunoblotted with the indicated antibodies.

Dati da [ Oncotarget , 2014 , 5(15), 6015-27 ]

Sellecks AZD8055 È stato citato da 269 Pubblicazioni

Targeting PI3K inhibitor resistance in breast cancer with metabolic drugs [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):92] PubMed: 40113784
UPL3 promotes BZR1 degradation, growth arrest, and seedling survival under starvation stress in Arabidopsis [ Plant Commun, 2025, 6(7):101389] PubMed: 40443036
The miR-451a facilitates natural killer cell-associated immune deficiency after ischemic stroke [ J Cereb Blood Flow Metab, 2025, 0271678X251321641] PubMed: 39985210
Investigation of dynamic regulation of TFEB nuclear shuttling by microfluidics and quantitative modelling [ Commun Biol, 2025, 8(1):443] PubMed: 40089585
Antitumor Effect of mTOR1/2 Dual Inhibitor AZD8055 in Canine Pulmonary Carcinoma [ Cancers (Basel), 2025, 17(12)1991] PubMed: 40563640
Selection and validation of reference genes for RT-qPCR normalization in dormant cancer cells [ Sci Rep, 2025, 15(1):19160] PubMed: 40450038
Dual Inhibition of CDK4/6 and XPO1 Induces Senescence With Acquired Vulnerability to CRBN-Based PROTAC Drugs [ Gastroenterology, 2024, S0016-5085(24)00062-3] PubMed: 38262581
Androgen receptor monomers and dimers regulate opposing biological processes in prostate cancer cells [ Nat Commun, 2024, 15(1):7675] PubMed: 39227594
Cancer cell genetics shaping of the tumor microenvironment reveals myeloid cell-centric exploitable vulnerabilities in hepatocellular carcinoma [ Nat Commun, 2024, 15(1):2581] PubMed: 38519484
FoxO1/Rictor axis induces a nongenetic adaptation to ibrutinib via Akt activation in chronic lymphocytic leukemia [ J Clin Invest, 2024, 134(23)e173770] PubMed: 39436708

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