Ponatinib (AP24534)

N. catalogoS1490 Lotto:S149010

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Dati tecnici

Formula

C29H27F3N6O
Peso molecolare 532.56 Numero CAS 943319-70-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (187.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Ponatinib è un nuovo, potente inibitore multi-bersaglio di Abl, PDGFRα, VEGFR2, FGFR1 e Src con IC50 di 0,37 nM, 1,1 nM, 1,5 nM, 2,2 nM e 5,4 nM in saggi senza cellule, rispettivamente. Ponatinib (AP24534) inibisce l'autophagy.
Target
Abl
(Cell-free assay)		 PDGFRα
(Cell-free assay)		 VEGFR2
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 c-Src
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
0.37 nM 1.1 nM 1.5 nM 2.2 nM 5.4 nM
In vitro AP24534 inibisce potentemente Abl nativa, AblT315I e altri mutanti del dominio chinasico di Abl clinicamente importanti con IC50 di 0,30 nM–2 nM. Questo composto non inibisce i membri della famiglia delle chinasi Aurora, né inibisce il recettore dell'insulina o CDK2/ciclina E. Inibisce la proliferazione delle cellule Ba/F3 che esprimono Bcr-Abl con IC50 di 0,5 nM, così come le cellule Ba/F3 che esprimono una gamma di mutanti di Bcr-Abl con IC50 di 0,5 nM–36 nM. L'inibizione della proliferazione da parte di questa sostanza chimica è correlata all'induzione dell'apoptosi. Nelle linee cellulari leucemiche contenenti forme attivate dei recettori FLT3, KIT, FGFR1 e PDGFRα, inibisce potentemente la fosforilazione del recettore e la proliferazione cellulare con IC50 da 0,3 nM a 20 nM. Nelle cellule AML MV4-11 (FLT3-ITD(+/+)) ma non RS4;11 (FLT3-ITD(–/–)), questo inibitore inibisce la segnalazione di FLT3 e induce apoptosi a meno di 10 nM. Inibisce la vitalità dei blasti leucemici primari di un paziente con AML FLT3-ITD positivo con IC50 di 4 nM ma non quelli di pazienti con AML che esprimono FLT3 nativo. Nelle cellule Ba/F3 ingegnerizzate per esprimere FGFR1-4 attivati, questo agente inibisce potentemente la segnalazione e la vitalità mediate da FGFR con IC50 inferiori a 40 nM. Nelle linee cellulari che rappresentano molteplici tipi di tumori (endometriale, vescicale, gastrico, mammario, polmonare e del colon), e contenenti FGFR deregolati da una varietà di meccanismi, inibisce la segnalazione mediata da FGFR con IC50 inferiore a 40 nM e inibisce la crescita cellulare con IC50 di 7 nM–181 nM.
In vivo In un modello di xenotrapianto murino di cellule Ba/F3 che esprimono Bcr-Abl nativo, questo composto (2,5 mg/kg e 5 mg/kg) prolunga la sopravvivenza mediana dei topi. Nel modello di xenotrapianto di Ba/F3 Bcr-AblT315I, questo composto (10 mg/kg–50 mg/kg) sopprime significativamente la crescita tumorale. Esso (30 mg/kg) diminuisce i livelli di Bcr-Abl fosforilato e CrkL fosforilato nei tumori.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi di fosforilazione del substrato peptidico con domini chinasici GST-Abl

    L'effetto di AP24534 (0-320 nM) sull'attività chinasica di GST-Abl è valutato utilizzando un substrato peptidico sintetico (Abltide: EAIYAAPFAKKK). I saggi sono condotti a 30 °C per 15 min in una miscela di reazione da 25 μL: 8 mM MOPS (pH 7), 0,2 mM EDTA, 50 μM Abltide, 30 mM MgCl2, 10 mM β-glicerolo fosfato, 1 mM EGTA, 0,002% Brij-35, 0,4 mM DTT, 0,2 mg/mL BSA, 0,4 mM ortovanadato di sodio, 10 nM chinasi GST-Abl WT o mutante e 100 µM ATP/γ-32[P]ATP (5000 cpm/pmol). Le reazioni vengono terminate trasferendo una porzione della miscela di reazione su un filtro di fosfocellulosa p81 e immergendola in acido fosforico allo 0,75%. I filtri vengono lavati 3 volte in acido fosforico allo 0,75%, risciacquati in acetone e asciugati all'aria; l'incorporazione di fosfato viene determinata mediante conteggio per scintillazione. Tutti i risultati vengono corretti per il legame di fondo ai filtri, come determinato omettendo il substrato peptidico dalla reazione chinasica. Esperimenti di cinetica temporale per stabilire l'intervallo lineare dell'attività enzimatica precedono i saggi chinasici.
Saggio cellulare:[2]
  • Linee cellulari

    Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or a range of single mutations in the kinase domain of Bcr-Abl

  • Concentrazioni

    0-625 nM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Ba/F3 cell lines are distributed in 96-well plates (4 × 103 cells/well) and incubated with this compound for 72 hours. Proliferation is measured using a methanethiosulfonate (MTS)-based viability assay (CellTiter96 Aqueous One Solution). All values are normalized to the control wells with no drug. IC50 values are reported as the mean of three independent experiments performed in quadruplicate.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Mouse xenograft models of Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or Bcr-AblT315I

  • Dosaggi

    2.5 mg/kg and 5 mg/kg for Ba/F3 Bcr-Abl; 2.5 mg/kg–50 mg/kg for Ba/F3 Bcr-AblT315I

  • Somministrazione

    Oral gavage once daily

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19878872/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20513156/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482694/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22238366/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15256422/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Dati da [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Western blot analysis of LC-2/ad cells treated with increasing doses of ponatinib for 2 hours. Lysates were analyzed via western blotting with the antibodies indicated, with P-TYR used to assess P-RET</p>

, , Mol Cancer Ther, 2017, 16(8):1623-1633

Immunoblot of H23 cells treated with trametinib (25 nM), ponatinib (750 nM), or their combination for the times shown.

Dati da [ , , Nature, 2016, 534(7609):647-51 ]

Proliferation curves of established human (A), novel human (B), and murine(C) IDHm (red) and WT (black) ICC lines and MMNK-1 cells treated with increasing doses of the TKIs dasatinib, saracatinib, bosutinib, and ponatinib.

Dati da [ , , Cancer Discov, 2016, 6(7):727-39. ]

Sellecks Ponatinib (AP24534) È stato citato da 227 Pubblicazioni

Endothelial-secreted Endocan activates PDGFRA and regulates vascularity and spatial phenotype in glioblastoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):471] PubMed: 39773984
CD19-targeted HSP90 inhibitor nanoparticle combined with TKIs reduces tumor burden and enhances T-cell immunity in murine B-cell malignancies [ Theranostics, 2025, 15(8):3589-3609] PubMed: 40093890
Multi-layer stratified oncology platform utilizing transcriptomics, prostate cancer organoids, and modeling of drug response [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):290] PubMed: 41094672
Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability [ Virulence, 2025, 16(1):2489751] PubMed: 40189910
Brain FGF2 and NCAM1 contribute to FGFR1-dependent progression of ER+ breast cancer brain metastases in young and aged hosts [ bioRxiv, 2025, 2025.06.07.658373] PubMed: 40666846
Molecular Interaction of Soluble Klotho with FGF23 in the Pathobiology of Aortic Valve Lesions Induced by Chronic Kidney Disease [ Int J Biol Sci, 2024, 20(9):3412-3425] PubMed: 38993571
Leishmania braziliensis enhances monocyte responses to promote anti-tumor activity [ Cell Rep, 2024, 43(3):113932] PubMed: 38457336
The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Buparlisib and ponatinib inhibit aggressiveness of cholangiocarcinoma cells via suppression of IRS1-related pathway by targeting oxidative stress resistance [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117569] PubMed: 39418964

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