Quizartinib (AC220)

N. catalogoS1526 Lotto:S152603

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Dati tecnici

Formula

C29H32N6O4S
Peso molecolare 560.67 Numero CAS 950769-58-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (178.35 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Quizartinib (AC220) è un inibitore di FLT3 di seconda generazione per Flt3(ITD/WT) con IC50 di 1,1 nM/4,2 nM nelle cellule MV4-11 e RS4;11, rispettivamente, 10 volte più selettivo per Flt3 rispetto a KIT, PDGFRα, PDGFRβ, RET e CSF-1R. Quizartinib (AC220) induce l'apoptosi delle cellule tumorali. Fase 3.
Target
FLT3 (ITD)
(MV4-11 cells)		 FLT3 (WT)
(RS4;11 cells)
1.1 nM 4.2 nM
In vitro AC220, un inibitore unico, potente e selettivo di FLT3, ha un'elevata affinità per FLT3 con un valore di Kd di 1,6 nM. Questo composto inibisce l'autofosforilazione di FLT3 nelle linee cellulari di leucemia umana MV4-11 che ospitano una mutazione FLT3-ITD omozigote e sono dipendenti da FLT3, e RS4;11 che esprime FLT3 di tipo selvaggio con valori di IC50 di 1,1 nM e 4,2 nM, rispettivamente. È il più potente inibitore cellulare di FLT3-ITD, portando alla più significativa inibizione della proliferazione delle cellule MV4-11 con IC50 di 0,56 nM rispetto a tutti gli altri inibitori di FLT3 i cui valori di IC50 vanno da 0,87 nM a 64 nM. Questa sostanza chimica non ha attività inibitoria contro la proliferazione delle cellule A375 che ospitano una mutazione attivante in BRAF e non sono dipendenti da FLT3, indicando un'ampia finestra tra l'inibizione di FLT3 e gli effetti citotossici generali.
In vivo La somministrazione orale di AC220 (10 mg/kg) induce un'inibizione tempo-dipendente dell'autofosforilazione di FLT3 nel modello murino di xenotrapianto tumorale MV4-11 dipendente da FLT3-ITD; l'inibizione è del 90% a 2 ore e del 40% a 24 ore. Questo composto prolunga significativamente la sopravvivenza in un modello murino di AML FLT3-ITD con dosi di soli 1 mg/kg somministrate per via orale una volta al giorno. Il trattamento con questa sostanza chimica a 10 mg/kg per 28 giorni si traduce in una regressione rapida e completa dei tumori in tutti i topi senza ricrescita del tumore durante il periodo di 60 giorni post-trattamento. Mostra un'efficacia più significativa rispetto al trattamento con sunitinib che provoca un lento restringimento dei tumori e una ripresa della crescita immediatamente dopo l'interruzione del trattamento in tutti i topi tranne uno.
Caratteristiche Il più potente inibitore cellulare di FLT3-ITD.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Inibizione dell'autofosforilazione di FLT3

    Per misurare l'inibizione dell'autofosforilazione di FLT3, le cellule MV4-11 o RS4;11 vengono coltivate in un terreno a basso siero (0,5% FBS) durante la notte e seminate a una densità di 400 000 cellule per pozzetto in una piastra a 96 pozzetti il giorno successivo. Le cellule vengono incubate con diverse concentrazioni di questo composto per 2 ore a 37 °C. Per indurre l'autofosforilazione di FLT3 nelle cellule RS4;11, vengono aggiunti 100 ng/mL di FLT3 ligand per 15 minuti dopo l'incubazione di 2 ore con questa sostanza chimica. I lisati cellulari vengono preparati e incubati in piastre a 96 pozzetti pre-rivestite con un anticorpo di cattura totale di FLT3. Le piastre rivestite vengono incubate con un anticorpo biotinilato contro FLT3 per rilevare il FLT3 totale o un anticorpo contro le fosfotirosine per rilevare l'autofosforilazione di FLT3. In entrambi i casi, viene utilizzato un anticorpo secondario streptavidina con tag SULFO per la rilevazione mediante elettrochemiluminescenza sulla piattaforma Meso Scale Discovery. La concentrazione di questo composto che inibisce l'autofosforilazione di FLT3-ITD o TLT3-WT del 50% rappresenta il valore IC50
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MV4-11 and RS4;11 cells

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentration ~20 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are cultured overnight in low serum media (0.5% FBS), seeded in a 96-well plate at 40 000 cells per well and exposed to this compound for 72 hours at 37 °C. Cell viability is measured using the Cell Titer-Blue Cell Viability Assa
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female NU/NU or severe combined immunodeficient mice implanted with MV4-11 cells

  • Dosaggi

    ~10 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19654408/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Cotreatment with JQ1 and AC220 synergistically induces apoptosis of FLT3-ITD–expressing AML cells. MV4-11 cells were treated with the indicated concentrations of AC220 and/or JQ1 for 24 hours. At the end of treatment, immunoblot analyses were conducted as indicated. The numbers beneath the blots represent densitometry analysis conducted on representative blots.

Dati da [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(10), 2315-27 ]

Crude membranes from High-Five insect cells expressing ABCB1 and MCF-7 FLV1000 cells expressing ABCG2 were incubated with 0–30 uM quizartinib for 5 minutes at 21–23°C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.5 and 3–6 nM [125I]-IAAP (2200 Ci/mmole) was added. Representative autoradiograms from one experiment are shown in the upper panels; similar results were obtained in two additional experiments. In the lower panels, incorporation of [125I]-IAAP (from autoradiogram, Y-axis) into the ABCB1 and ABCG2 bands was plotted as a function of quizartinib concentration (X-axis). Quizartinib inhibited [125I]-IAAP binding to ABCB1 and ABCG2 with IC50’s of 3.3 uM and 0.07 uM, respectively, and the latter correspond to a therapeutically relevant plasma concentration. Values are from a representative experiment among three independent experiments.

Dati da [ PLoS One , 2013 , 8(8), e71266 ]

<p>The effect of the FLT3 inhibitor AC220 (2nM) on the expression of MYC and E2F1 in MOLM-13 and MV4;11 cells. Cells were treated with vehicle and the FLT3 specific inhibitor AC220 for 24 hM, and then the mRNA and protein levels of MYC and E2F1 were tested.</p>

, , Leuk Lymphoma, 2017, 58(10):2426-2438

<p>Effect of AC220 on the sensitivity of KB-C2 cells to paclitaxel. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of paclitaxel with or without AC220.  Cell viability was determined by MTT Assay.  KB-3-1 is epidermoid carcinoma cell line while KB-C2 is ABCB1 (P-gp) overexpressing drug (cholchicine) selected cell line. VERA (Verapamil) was used as a positive control of ABCB1 inhibitor.</p>

,

Sellecks Quizartinib (AC220) È stato citato da 158 Pubblicazioni

High mtDNA content identifies oxidative phosphorylation-driven acute myeloid leukemias and represents a therapeutic vulnerability [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):222] PubMed: 40653487
ADH5/ALDH2 dehydrogenases and DNA polymerase theta protect normal and malignant hematopoietic cells from formaldehyde challenge: therapeutic implications [ Leukemia, 2025, 39(9):2152-2162] PubMed: 40640557
Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610
Chaperone-mediated autophagy regulates the metastatic state of mesenchymal tumors [ EMBO Mol Med, 2025, 17(4):747-774] PubMed: 40055574
FLT3 inhibitors induce p53 instability, driven by STAT5/MDM2/p53 competitive interactions in acute myeloid leukemia [ Cancer Lett, 2025, 611:217446] PubMed: 39756787
Inhibition of NLRP3 enhances pro-apoptotic effects of FLT3 inhibition in AML [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):53] PubMed: 39875995
FLT3-ITD promotes immune checkpoint CD80 via ROS elevation in acute myeloid leukemia [ Front Immunol, 2025, 16:1577313] PubMed: 40746567
Conventional type 1 dendritic cells in the lymph nodes aggravate neuroinflammation after spinal cord injury by promoting CD8+ T cell expansion [ Mol Med, 2025, 31(1):37] PubMed: 39901071
Anti-Tumor Effects of Gilteritinib on FLT3 Mutations: Insights into Resistance Mechanisms in Ba/F3 Cell Models [ Onco Targets Ther, 2025, 18:489-501] PubMed: 40196870
Multi-selective RAS(ON) Inhibition Targets Oncogenic RAS Mutations and Overcomes RAS/MAPK-Mediated Resistance to FLT3 and BCL2 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.06.10.658786] PubMed: 40661530

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