Linifanib (ABT-869)

N. catalogoS1003 Lotto:S100301

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Dati tecnici

Formula

C21H18FN5O
Peso molecolare 375.41 Numero CAS 796967-16-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (199.78 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Linifanib (ABT-869, AL39324, RG3635) è un nuovo e potente inibitore ATP-competitivo di VEGFR/PDGFR per KDR, CSF-1R, Flt-1/3 e PDGFRβ con IC50 di 4 nM, 3 nM, 3 nM/4 nM e 66 nM rispettivamente, per lo più efficace nelle cellule tumorali dipendenti da chinasi mutanti (cioè FLT3). Questo composto induce Autophagy e Apoptosis ed è in Fase 3.
Target
VEGFR1/FLT1
(Cell-free assay)		 CSF-1R
(Cell-free assay)		 VEGFR2/KDR
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Kit
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
3 nM 3 nM 4 nM 4 nM 14 nM
In vitro Linifanib (ABT-869) mostra attività inibitoria su Kit, PDGFRβ e Flt4 con valori di IC50 di 14 nM, 66 nM e 190 nM in saggi chinasici. Inoltre, inibisce la fosforilazione di KDR, PDGFRβ, Kit e CSF-1R indotta da ligando con valori di IC50 di 2 nM, 2 nM, 31 nM e 10 nM a livello cellulare, sebbene questa potenza cellulare possa essere influenzata dalla proteina sierica. Il composto sopprime la proliferazione di HUAEC stimolata da VEGF con un IC50 di 0,2 nM. Sebbene abbia una debole attività contro le cellule tumorali non indotte da VEGF o PDGF, è efficace contro le cellule di leucemia MV4-11 (con forma costitutivamente attiva di Flt3) con un IC50 di 4 nM. Causa una diminuzione delle fasi S e G2-M con un corrispondente aumento della popolazione apoptotica sub-G0-G1 nelle cellule MV4-11. Questo composto si lega al sito di legame dell'ATP di CSF-1R con un Ki di 3 nM. A 10 nM, mostra una fosforilazione ridotta di Akt a Ser473 e una fosforilazione diminuita di GSK3β a Ser9 nelle linee cellulari Ba/F3 FLT3 ITD.
In vivo Linifanib (ABT-869) (0,3 mg/kg) provoca un'inibizione completa della fosforilazione di KDR nel tessuto polmonare. Inibisce anche la risposta all'edema con una ED50 di 0,5 mg/kg. Questo composto (7,5 e 15 mg/kg, bid) inibisce significativamente l'angiogenesi indotta sia da bFGF che da VEGF nella cornea. Inibisce la crescita tumorale in modelli di xenotrapianto di fianco, inclusi HT1080, H526, MX-1 e DLD-1 con ED75 da 4,5-12 mg/kg. Linifanib mostra anche efficacia nei xenotrapianti A431 e MV4-11 a basse dosi. Esso (12,5 mg/kg bid) rivela una diminuzione della densità microvascolare nel xenotrapianto MDA-231. Questo composto mostra una Cmax e AUC24 hours con 0,4 μg/mL e 2,7 μg•ora/mL nel modello di fibrosarcoma HT1080.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi chinasici

    Le potenze (valori di IC50) sono determinate mediante saggi di domini chinasici attivi clonati ed espressi in baculovirus utilizzando il sistema di espressione baculovirus FastBac o ottenuti commercialmente. Per i saggi di tirosina chinasi, viene utilizzato un substrato peptidico biotinilato contenente una singola tirosina con 1 mM di ATP, un anticorpo anti-fosfotirosina marcato con Eu-criptato (PT66) e Strepavidin-APC in un saggio di fluorescenza omogenea risolta nel tempo. Le chinasi serina/treonina vengono saggiate utilizzando 5 μM di ATP, [33P]ATP e un substrato peptidico biotinilato con cattura del peptide e incorporazione di 33P determinata utilizzando una SA-Flashplate. Questo composto viene saggiato a più concentrazioni preparate mediante diluizione seriale di una soluzione madre di DMSO di Linifanib (ABT-869). La concentrazione che determina un'inibizione del 50% dell'attività viene calcolata utilizzando l'analisi di regressione non lineare dei dati di risposta alla concentrazione.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    HUAEC, HT-29, HT1080, A431, MDA-435, MDA-231, H526, DLD-1, 9L and MV4-11 cells

  • Concentrazioni

    0-100 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are seeded into 96-well plates at 2.5 × 103 per well and incubated with serum-free medium for 24 hours. Linifanib (ABT-869) and VEGF (final, 10 ng/mL) are added and incubated for 72 hours in serum-free medium. For carcinoma cell lines, 3 × 103 cells/well are plated overnight in full growth medium. This compound is added to the cells in full growth medium and incubated for 72 hours. For leukemia cells, generally 5 × 104 per well are plated in full growth medium, it is added, and incubated for 72 hours. The effects on proliferation are determined by addition of Alamar Blue (final solution, 10%), incubation for 4 hours at 37 °C in a CO2 incubator and analysis in a fluorescence plate reader (544 nm, excitation: 590 nm, emission
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    H526, DLD-1, MDA-231, MDA-435LM, HCT-116, H526, DLD-1, MDA-231, MDA-435LM, MV4-11 and MX-1 xenografts are established in mice.

  • Dosaggi

    ~ 10 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648572/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21471285/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930332/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>(B and C) KMCH-1 cells were plated alone (monoculture) or together with PDGF-BB-secreting LX-2 cells (co-culture) in a transwell insert co-culture system (KMCH-1 cells in the bottom wells and LX-2 cells in the inserts; 1:1 ratio) for 2 days. Cells were treated as indicated with vehicle, rhTRAIL (10 ng/ml for 6 h on day 2), rhTRAIL plus imatinib [rhTRAIL:10 ng/ml for 6 h on day 2; Imatinib: 5 μmol/L for 24 h (day2)], or rhTRAIL plus linifanib [rhTRAIL: 10 ng/ml for 6 h on day 2; Linifanib:0.5 μmol/L for 24 h (day2)]. After rhTRAIL treatment for 6 h,KMCH-1 cells were analysed for apoptotic nuclear morphology by DAPI-staining (B) and for DNA fragmentation by transferasemediated dUTP nick end labelling assay (C) with quantification of apoptotic nuclei by fluorescence microscopy.</p>

Dati da [ Liver Int , 2011 , 32, 400-409 ]

<p>T47D breast cancer cells were pretreated with indicated concentrations of ABT-869</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Effect of the anti-vascular agents Linifanib (100 nM) in the VMO(vascularized micro-organ). VMOs were exposed to the drug at day 5 and cultured for an additional 96 h.

Dati da [ , , Sci Rep, 2016, 6:31589. ]

Sellecks Linifanib (ABT-869) È stato citato da 33 Pubblicazioni

Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Repositioning linifanib as a potent anti-necroptosis agent for sepsis [ Cell Death Discov, 2023, 9(1):57] PubMed: 36765040
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
A community challenge for a pancancer drug mechanism of action inference from perturbational profile data [ Cell Rep Med, 2022, 3(1):100492] PubMed: 35106508
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
In vivo screen identifies a SIK inhibitor that induces β cell proliferation through a transient UPR [ Nat Metab, 2021, 3(5):682-700] PubMed: 34031592
Expression of activated VEGFR2 by R1051Q mutation alters the energy metabolism of Sk-Mel-31 melanoma cells by increasing glutamine dependence [ Cancer Lett, 2021, 507:80-88] PubMed: 33744390
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386

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