10058-F4

10058-F4 inibisce la crescita delle cellule leucemiche e la dimerizzazione di Myc e Max. Questo composto induce l'arresto del Cell Cycle e l'apoptosi delle cellule AML. Arresta le cellule AML nella fase G0/G1, regola al ribasso l'espressione di c-Myc e regola al rialzo gli inibitori di CDK, p21 e p27. Nel frattempo, questa sostanza chimica induce l'apoptosi attraverso l'attivazione della via mitocondriale, come dimostrato dalla regolazione al ribasso di Bcl-2, dalla regolazione al rialzo di Bax, dal rilascio del citocromo C citoplasmatico e dalla scissione delle caspasi 3, 7 e 9. Inoltre, induce anche la differenziazione mieloide, possibilmente attraverso l'attivazione di molteplici fattori di trascrizione. Allo stesso modo, l'apoptosi e la differenziazione indotte da questo composto potrebbero essere osservate anche nelle cellule AML primarie. [1] Riduce i livelli della proteina c-Myc, inibisce la proliferazione delle cellule HepG2 probabilmente attraverso la regolazione al rialzo dell'inibitore della chinasi ciclina-dipendente (cdk), p21WAF1 e abbassa i livelli intracellulari di [alpha]-fetoproteina (AFP). Il trattamento con questa sostanza chimica regola anche al ribasso la trascrittasi inversa della telomerasi umana (hTERT) a livello trascrizionale. Oltre a inibire la proliferazione delle cellule HepG2, aumenta la sensibilità agli agenti chemioterapici convenzionali. [2]

Concentrazioni plasmatiche massime di 10058-F4 di circa 300 μM si osservano a 5 minuti e diminuiscono al di sotto del limite di rilevazione a 360 minuti dopo una singola dose endovenosa. I dati di concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono meglio approssimati da un modello a due compartimenti, aperto e lineare. Le concentrazioni tissutali più elevate di questo composto si trovano nel grasso, nel polmone, nel fegato e nel rene. Le concentrazioni tumorali massime di questa sostanza chimica sono almeno dieci volte inferiori alle concentrazioni plasmatiche massime. Otto metaboliti di questo composto sono identificati nel plasma, nel fegato e nel rene. L'emivita terminale di questa sostanza chimica è di circa 1 ora e il volume di distribuzione è >200 ml/kg. Non si osserva alcuna inibizione significativa della crescita tumorale dopo il trattamento e.v. di topi con 20 o 30 mg/kg di questo composto.[3]

• Linee cellulari

  HL-60, U937, and NB-4 cells

• Concentrazioni

  0, 30, 60, 90, 120, 150 μM

• Tempo di incubazione

  72 h

• Metodo

  Cells, plated in 96-well plates (10⁵/mL for cell lines and 5 × 10⁵/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

• Modelli animali

  PC-3 and DU145 xenografted SCID mice

• Dosaggi

  20 or 30 mg/kg

• Somministrazione

  i.v.