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Volasertib (BI6727) Inibitore di PLK1

N. Cat.S2235

Volasertib è un inibitore di Plk1 altamente potente con IC50 di 0,87 nM in un saggio privo di cellule. Mostra una selettività 6 e 65 volte maggiore contro Plk2 e Plk3. Volasertib induce l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi in varie cellule tumorali. Fase 3.
Volasertib (BI6727) PLK Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 618.81

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.78%
99.78

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
KASUMI-1 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=170±51 nM 25576074
KG-1 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=150±67 nM 25576074
MOLM-13 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=57±44 nM 25576074
MV-4-11 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=16±6 nM 25576074
NOMO-1 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=145±7 nM 25576074
OCI-AML3 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=90±51 nM 25576074
SKM-1 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=95±52 nM 25576074
THP-1 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=56±39 nM 25576074
MCF7/LTED  Growth Inhibition Assay 2.5-40 nM 5 d inhibits cell growth in a dose-dependent manner 25480943
HCC1428/LTED Growth Inhibition Assay 2.5-40 nM 5 d inhibits cell growth in a dose-dependent manner 25480943
A431 Growth Inhibition Assay 0-30 nM 1-4 d inhibits cell growth in both dose- and time-dependent manner 23891096
FaDu  Growth Inhibition Assay 0-1000 nM 1-4 d inhibits cell growth in both dose- and time-dependent manner 23891096
SF188 Growth Inhibition Assay 50-150 nM 72 h DMSO inhibits cell proliferation 23887645
T98G Growth Inhibition Assay 50-150 nM 72 h DMSO inhibits cell proliferation 23887645
DU145 Growth Inhibition Assay 10/50/250 nM 24 h IC50<10 nM 23884428
LNCaP Growth Inhibition Assay 10/50/250 nM 24 h IC50<10 nM 23884428
PC3 Growth Inhibition Assay 10/50/250 nM 24 h IC50∼600 nM 23884428
RT4 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=111.27 nM 23792639
5637 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=1165.14 nM 23792639
T24 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=204.91 nM 23792639
KMCH-1 Apoptosis Assay 200 nM 24 h induces apoptosis 23703673
Mz-ChA-1 Apoptosis Assay 200 nM 24 h induces apoptosis 23703673
HUCCT-1 Apoptosis Assay 200 nM 24 h induces apoptosis 23703673
HCT 116 Growth Inhibition Assay EC50 = 23 nM 19383823
NCI-H460 Growth Inhibition Assay EC50 = 21 nM 19383823
BRO Growth Inhibition Assay EC50 = 11 nM 19383823
GRANTA-519 Growth Inhibition Assay EC50 = 15 nM 19383823
HL-60 Growth Inhibition Assay EC50 = 32 nM 19383823
THP-1 Growth Inhibition Assay EC50 = 36 nM 19383823
Raji Growth Inhibition Assay EC50 = 37 nM 19383823
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh30 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
SKBR3 Cytotoxicity assay 24 hrs Cytotoxicity against human SKBR3 cells after 24 hrs by MTT assay 29288948
MDA-MB-231 Cytotoxicity assay 24 hrs Cytotoxicity against human MDA-MB-231 cells after 24 hrs by MTT assay 29288948
MDA-MB-468 Cytotoxicity assay 24 hrs Cytotoxicity against human MDA-MB-468 cells after 24 hrs by MTT assay 29288948
BT474 Cytotoxicity assay 24 hrs Cytotoxicity against human BT474 cells after 24 hrs by MTT assay 29288948
ZR-75-1 Cytotoxicity assay 24 hrs Cytotoxicity against human ZR-75-1 cells after 24 hrs by MTT assay 29288948
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 618.81 Formula

C34H50N8O3

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 755038-65-4 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi BI 6727 Smiles CCC1C(=O)N(C2=CN=C(N=C2N1C(C)C)NC3=C(C=C(C=C3)C(=O)NC4CCC(CC4)N5CCN(CC5)CC6CC6)OC)C

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 35 mg/mL (56.56 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche
A high volume of distribution, indicating good tissue penetration, and a long terminal half-life.
Targets/IC50/Ki
PLK1
(Cell-free assay)
0.87 nM
In vitro

Come BI2536, BI6727 è un inibitore chinasico ATP-competitivo appartenente alla classe dei composti diidropteridinoni. Oltre a Plk1, questo composto inibisce potentemente anche due chinasi strettamente correlate, Plk2 e Plk3, con IC50 di 5 nM e 56 nM, rispettivamente. Questa sostanza chimica a concentrazioni fino a 10 μM non mostra alcuna attività inibitoria contro un pannello di >50 altre chinasi. Inibisce la proliferazione di più linee cellulari derivate da vari tessuti tumorali, tra cui le cellule HCT116, NCI-H460, BRO, GRANTA-519, HL-60, THP-1 e Raji con EC50 di 23 nM, 21 nM, 11 nM, 15 nM, 32 nM, 36 nM e 37 nM, rispettivamente. Questo trattamento composto (100 nM) nelle cellule NCI-H460 induce un accumulo di cellule mitotiche con fusi monopolari e una colorazione positiva per l'istone H3 fosfoserina 10, confermando che le cellule sono arrestate precocemente nella fase M, seguito dall'induzione dell'apoptosi. Basse concentrazioni nanomolari di questo inibitore mostrano una potente attività inibitoria contro le cellule staminali tumorali di neuroblastoma (NB TIC) con EC50 di 21 nM, mentre solo concentrazioni micromolari di esso sono citotossiche per le normali cellule staminali neurali pediatriche. Induce l'arresto della crescita delle cellule di medulloblastoma Daoy e ONS-76 in modo simile a BI 2536.

Saggio chinasico
Saggi chinasici in vitro
La Plk1 umana ricombinante (residui 1-603) è espressa come proteina di fusione marcata con GST all'estremità NH2 utilizzando un sistema di espressione baculovirale e purificata mediante cromatografia di affinità utilizzando glutatione-agarosio. I saggi di attività enzimatica per Plk1 vengono eseguiti in presenza di questo composto diluito in serie utilizzando 20 ng di chinasi ricombinante e 10 μg di caseina da latte bovino come substrato. Le reazioni chinasiche vengono eseguite in un volume finale di 60 μL per 45 minuti a 30 °C [15 mM MgCl2, 25 mM MOPS (pH 7.0), 1 mM DTT, 1% DMSO, 7.5 μM ATP, 0.3 μCi γ-32P-ATP]. Le reazioni vengono terminate mediante l'aggiunta di 125 μL di TCA al 5% ghiacciato. Dopo aver trasferito i precipitati su piastre filtranti in cellulosa a esteri misti MultiScreen, le piastre vengono lavate con TCA all'1% e quantificate radiometricamente. Le curve dose-risposta vengono utilizzate per calcolare il valore di IC50.
In vivo

La somministrazione di BI6727 inibisce significativamente la crescita di numerosi xenotrapianti di carcinoma umano, inclusi HCT116, NCI-H460 e carcinoma del colon CXB1 resistente al taxano, accompagnata da un aumento dell'indice mitotico e da un aumento dell'apoptosi. Negli studi in vivo, questo composto mostra un migliore profilo di tossicità e farmacocinetico rispetto a BI2536.

Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot Fibronectin / β-integrin / p-vimentin / Vimentin / p-HH3 p-c-Met / c-Met / p-FAK / FAK / p-Src / Src PARP / c-myc p-AKT / AKT / p-MAPK / MAPK p-PLK1 / PLK1
S2235-WB5
31040125
Immunofluorescence PLK1 / Wee1
S2235-IF1
29108241
Growth inhibition assay Cell viability
S2235-viability1
29383095

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT02722135 Withdrawn
Leukemia Myeloid Acute
Boehringer Ingelheim
 November 2016 Phase 1
NCT02721875 Terminated
Myelodysplastic Syndromes
Boehringer Ingelheim
 April 28 2016 Phase 1
NCT02201329 Completed
Myelodysplastic Syndromes|Leukemia Myelomonocytic Chronic
Boehringer Ingelheim
 August 2014 Phase 1
NCT01971476 Completed
Leukemia|Neoplasms
Boehringer Ingelheim
 October 22 2013 Phase 1
NCT01772563 Completed
Neoplasms
Boehringer Ingelheim
 February 4 2013 Phase 1
NCT01662505 Completed
Leukemia Myeloid Acute
Boehringer Ingelheim
 August 2012 Phase 1

Domande Frequenti (Frequently Asked Questions)

Domanda 1:
I wonder how to reconstitute it for in vivo studies?

Risposta:
It can be dissolved in 4% DMSO+Corn oil at 2mg/ml for i.p. injection in mice. For oral administration, this compound can be formulated in hydrochloric acid (0.1 N), and diluted with 0.9% NaCl, or suspended in 0.5% Natrosol 250 hydroxyethyl-cellulose as indicated in the publications. We also suggest the vehicle 30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol for a suspension which we tested in house.