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BMN-673 (Talazoparib) PARP Inibitore

N. Cat.S7048

Talazoparib (BMN 673, LT-673) è un nuovo inibitore di PARP con IC50 di 0,57 nM per PARP1 in un saggio senza cellule. È anche un potente inibitore di PARP-2, ma non inibisce PARG ed è altamente sensibile alla mutazione PTEN. Fase 3.
BMN-673 (Talazoparib) PARP Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 380.35

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.88%
99.88

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
BR5FVB1-Akt Growth Inhibition Assay 0.1-100 nM 24/48/72 h inhibits cell proliferation dose dependently 26047697
BR5FVB1-Akt Apoptosis Assay 0.1-100 nM 72 h induces apoptosis 26047697
Capan-1 Growth Inhibition Assay IC50=16.0 ± 5.4 µM  25864590
MIA PaCa-2 Growth Inhibition Assay IC50=58.23 ± 8.1 µM  25864590
RD Growth Inhibition Assay IC50=8.7 nM 25263539
Rh41 Growth Inhibition Assay IC50=8.1 nM 25263539
Rh18 Growth Inhibition Assay IC50=4.9 nM 25263539
Rh30 Growth Inhibition Assay IC50=31.1 nM 25263539
BT-12 Growth Inhibition Assay IC50> 1,000 nM 25263539
CHLA-266 Growth Inhibition Assay IC50> 1,000 nM 25263539
TC-71 Growth Inhibition Assay IC50=3.7 nM 25263539
CHLA-9 Growth Inhibition Assay IC50=8.2 nM 25263539
CHLA-10 Growth Inhibition Assay IC50=67.8 nM 25263539
CHLA-258 Growth Inhibition Assay IC50=4.6 nM 25263539
SJ-GBM2 Growth Inhibition Assay IC50=16.2 nM 25263539
NB-1643 Growth Inhibition Assay IC50=18.4 nM 25263539
NB-EBc1 Growth Inhibition Assay IC50=25.8 nM 25263539
CHLA-90 Growth Inhibition Assay IC50> 1,000 nM 25263539
CHLA-136 Growth Inhibition Assay IC50=14.2 nM 25263539
NALM-6 Growth Inhibition Assay IC50=49 nM 25263539
COG-LL-317 Growth Inhibition Assay IC50=9.4 nM 25263539
RS4;11 Growth Inhibition Assay IC50=52.6 nM 25263539
MOLT-4 Growth Inhibition Assay IC50=16.6 nM 25263539
CCRF-CEM Growth Inhibition Assay IC50=697.3 nM 25263539
Kasumi-1 Growth Inhibition Assay IC50=786.2 nM 25263539
Karpas-299 Growth Inhibition Assay IC50=75.7 nM 25263539
Ramos-RA1 Growth Inhibition Assay IC50=68.3 nM 25263539
DT40 Growth Inhibition Assay IC50=4 nM 24356813
DU145 Growth Inhibition Assay IC50=11 nM 24356813
H209 Growth Inhibition Assay IC50=1.7 nM 24077350
H1048 Growth Inhibition Assay IC50=2.2 nM 24077350
H524 Growth Inhibition Assay IC50=3.1 nM 24077350
H1930 Growth Inhibition Assay IC50=4.1 nM 24077350
H69 Growth Inhibition Assay IC50=5.2 nM 24077350
H2081 Growth Inhibition Assay IC50=6.3 nM 24077350
H2107 Growth Inhibition Assay IC50=7.3 nM 24077350
H1092 Growth Inhibition Assay IC50=8.9 nM 24077350
DMS-79 Growth Inhibition Assay IC50=9.3 nM 24077350
H446 Growth Inhibition Assay IC50=13 nM 24077350
COR-L279 Growth Inhibition Assay IC50=15 nM 24077350
LoVo Function assay 30 mins EC50 = 0.0025 μM 25761096
MX1 Cytotoxicity assay EC50 = 0.0003 μM 26652717
LoVo Function assay 30 mins EC50 = 0.00251 μM 26652717
LoVo Cytotoxicity assay 0.4 uM 5 days GI50 = 0.004 μM 26652717
Capan1 Cytotoxicity assay EC50 = 0.005 μM 26652717
MRC5 Cytotoxicity assay EC50 = 0.31 μM 26652717
MX1 Function assay 1 mg/kg 2 ,8 and 24 hrs Decrease in PAR level in athymic nu/nu mouse xenografted with human MX1 cells at 1 mg/kg, po administered as single dose measured after 2 ,8 and 24 hrs by ELISA 26652717
MX1 Antitumor assay 0.33 mg/kg 28 days Antitumor activity against BRCA1 deficient human MX1 cells xenografted in athymic nu/nu mouse at 0.33 mg/kg, po qd administered for 28 days 26652717
MX1 Antitumor assay 0.165 mg/kg 28 days Antitumor activity against BRCA1 deficient human MX1 cells xenografted in athymic nu/nu mouse assessed as tumor growth inhibition at 0.165 mg/kg, po administered twice a day for 28 days 26652717
MX1 Function assay 0.33 mg/kg Potentiation of carboplatin-induced tumor growth inhibition of BRCA1 deficient human MX1 cells xenografted in athymic nu/nu mouse at 0.33 mg/kg po and animals were treated with carboplatin at 35 mg/kg, ip on day 1 26652717
MDA-MB-436 Antiproliferative assay 7 days IC50 = 0.0007 μM 28692916
Capan1 Antiproliferative assay 7 days IC50 = 0.0018 μM 28692916
VC8 Cytotoxicity assay 3 days IC50 = 0.0042 μM 28692916
V79 Cytotoxicity assay 3 days IC50 = 5.0114 μM 28692916
Capan1 Function assay 0.1 uM 4 hrs Inhibition of PARP1 in BRCA2 deficient human Capan1 cells assessed as increase in PARP1-DNA trapping at 0.1 uM after 4 hrs by Western blot analysis 28692916
MDA-MB-436 Function assay 1 uM 4 hrs Inhibition of PARP1 in BRCA1 deficient human MDA-MB-436 cells assessed as increase in PARP1-DNA trapping at 1 uM after 4 hrs by Western blot analysis 28692916
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 380.35 Formula

 

C19H14F2N6O
 
 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 1207456-01-6 -- Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi LT-673 Smiles CN1C(=NC=N1)C2C(NC3=CC(=CC4=C3C2=NNC4=O)F)C5=CC=C(C=C5)F

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 19 mg/mL (49.95 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche
Most potent and selective PARPi reported thus far.
Targets/IC50/Ki
PARP1
(Cell-free assay)
0.57 nM
In vitro

BMN-673 si lega selettivamente a PARP e previene la riparazione del DNA mediata da PARP delle rotture del DNA a singolo filamento tramite la via di riparazione per escissione delle basi. Questo aumenta l'accumulo di rotture del filamento di DNA, promuove l'instabilità genomica e alla fine porta all'apoptosi. BMN 673 uccide selettivamente le cellule tumorali con mutazioni BRCA-1 o BRCA-2. BMN 673 dimostra citotossicità come agente singolo nelle cellule mutanti BRCA-1 (MX-1, IC50 = 0,3 nM) e BRCA-2 (Capan-1, IC50 = 5 nM). Al contrario, nei fibroblasti umani normali MRC-5 e in altre linee cellulari tumorali con geni BRCA-1 e BRCA-2 wild-type, l'IC50 di BMN 673 varia tra 90 nM e 1,9 μM.

Lo screening molecolare off-target non ha identificato attività non specifiche significative per questa classe di inibitori di PARP.
In vivo

Negli studi farmacocinetici sui ratti, BMN-673 (Talazoparib) mostra una biodisponibilità orale >50% e proprietà farmacocinetiche che consentono un dosaggio singolo giornaliero. Negli studi sul modello tumorale di xenotrapianto MX-1, la somministrazione orale giornaliera di BMN-673 (Talazoparib) aumenta significativamente gli effetti antitumorali delle terapie citotossiche in modo dose-dipendente.
Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot pKAP1 / pChk2 / pChk1 cleaved-PARP / cleaved-caspase3 / γ-H2AX p-ATM PD-L1
S7048-WB2
28947502
Growth inhibition assay Cell viability
S7048-viability1
29158830
Immunofluorescence cleaved PARP / 53BP1 RAD51
S7048-IF1
28958991

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT05425862 Suspended
Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Peter MacCallum Cancer Centre Australia
 October 21 2022 Phase 1
NCT05141708 Completed
Metastatic Breast Cancer|Breast Neoplasms
Pfizer
 December 17 2021 --
NCT05053854 Recruiting
Neuroendocrine Tumors
Peter MacCallum Cancer Centre Australia
 December 8 2021 Phase 1
NCT04991480 Active not recruiting
Advanced Cancer|Metastatic Cancer|Breast Cancer
Artios Pharma Ltd
 September 13 2021 Phase 1|Phase 2
NCT04987931 Completed
Breast Cancer
Pfizer
 August 20 2021 --

Domande Frequenti (Frequently Asked Questions)

Domanda 1:
Which solvent do you recommend to dilute it for in vivo study in mice?

Risposta:
According to the paper: http://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/18/5003.full, it can be dissolved in vehicle (10% DMAc, 6% Solutol, and 84% PBS). Quote from Method and Material section "Xenograft experiments: BMN 673 (various doses as indicated), or vehicle (10% DMAc, 6% Solutol, and 84% PBS) was administered by oral gavage"