Name: Refametinib (RDEA119)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1089
Rating: 5 (28 reviews)

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.91%

99.91

Target correlati	ERK p38 MAPK Raf JNK Ras KRas S6 Kinase MAP4K TAK1 Mixed Lineage Kinase
Altro MEK Inibitori	PD0325901 (Mirdametinib) U0126-EtOH PD 98059 CI-1040 (PD184352) (E/Z)-BIX02189 Pimasertib (AS-703026) TAK-733 AZD8330 GDC-0623 SL-327

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare	572.34	Formula	C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 anni-20°Cpolvere
N. CAS	923032-37-5	Scarica SDF		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	Bay 86-9766			Smiles	COC1=CC(=C(C(=C1NS(=O)(=O)C2(CC2)CC(CO)O)NC3=C(C=C(C=C3)I)F)F)F

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 100 mg/mL (174.72 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	5.000mg/ml (8.74mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.710mg/ml (1.24mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 14.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	MEK1 (Cell-free assay) 19 nM MEK2 (Cell-free assay) 47 nM
In vitro	Refametinib (RDEA119) si lega selettivamente e direttamente a una tasca allosterica degli enzimi MEK1/2 ed è altamente efficace nell'inibire la proliferazione cellulare in diverse linee cellulari tumorali, tra cui A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29 e BxPC3. Inibisce la crescita dipendente dall'ancoraggio di linee cellulari di cancro umano che ospitano la mutazione BRAF V600E con guadagno di funzione con valori di GI50 che vanno da 67 a 89 nM. In condizioni indipendenti dall'ancoraggio, i valori di GI50 per tutte le linee cellulari testate sono simili (40-84 nM). Questo composto mostra una selettività tissutale che riduce il suo potenziale di effetti collaterali correlati al sistema nervoso centrale. Inibisce potentemente la proliferazione delle 4 linee cellulari che ospitavano la mutazione BRAF ma non ha effetti o effetti modesti sulle altre 4 cellule che ospitavano BRAF di tipo selvatico (IC50 di 0,034-0,217 μM contro 1,413-34,120 μM). L'effetto inibitorio di Refametinib nelle linee cellulari selezionate OCUT1 (BRAF V600E(+), PIK3CA H1047R(+)) e SW1376 (BRAF V600E(+)) è potenziato dalla combinazione con l'inibitore di mTOR, temsirolimus. Il Refametinib e il temsirolimus mostrano anche effetti sinergici sulla morte autofagica delle cellule OCUT1 e KAT18 testate selettivamente.
Saggio chinasico	Saggio chinasi MEK
Saggio chinasico	La chinasi inattiva murina ERK2 (mERK2) K52A/T183A viene purificata per affinità da Escherichia coli espressa utilizzando il vettore pET21a. L'attività della chinasi MEK1 viene determinata utilizzando mERK2 K52A T183A come substrato. L'enzima MEK1 ricombinante (5 nM) viene prima attivato da 0,02 unità o 1,5 nM di RAF1 in presenza di 25 mM HEPES (pH 7,8), 1 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,2 mM EDTA e 50 μM ATP per 30 minuti a 25 °C. Le reazioni vengono avviate aggiungendo 2 μM di mERK2K52A T183A e 2,5 μCi [γ-³³P] ATP in un volume totale di 20 μL. L'attività della chinasi MEK2 viene determinata in modo simile, tranne per il fatto che l'attivazione da parte di RAF1 non è necessaria e vengono utilizzati 11 nM di enzima MEK2 (attivo) nei saggi. La profilazione delle chinasi per Refametinib (RDEA119) viene eseguita da Invitrogen utilizzando il loro servizio Select Screen Kinase Profiling. Viene utilizzato il saggio biochimico Z'-LYTE. Questo composto viene saggiato in quadruplicato a 10 μM contro 205 chinasi.
In vivo	La somministrazione orale di RDEA119 a 50 mg/kg una volta al giorno per 14 giorni porta a un'inibizione della crescita tumorale (TGI) del 68% nel modello tumorale di melanoma umano A375. Questo composto a 25 mg/kg una volta al giorno per 14 giorni determina una TGI del 123% nel modello tumorale di carcinoma del colon umano Colo205 (una TGI > 100% si verifica quando il tumore si riduce al di sotto del suo volume iniziale). Una dose di 25 mg/kg una volta al giorno per 14 giorni produce una TGI del 56% e 67% per i tumori HT-29 e A431, rispettivamente.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706763/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21351275/

Applicazioni (Applications)

Metodi	Biomarcatori	Immagini	PMID
Growth inhibition assay	IC50		29896883
Western blot	p-BRAF / BRAF / p-MEK / MEK / p-ERK / ERK Cyclin D1 / Cyclin E / p27 p-STAT3 / STAT3		29896883

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT01392521	Completed	Neoplasms	Bayer	July 2011	Phase 1
NCT00785226	Completed	Advanced Cancer	Bayer	November 2008	Phase 1\|Phase 2

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Refametinib (RDEA119) MEK inhibitor

Struttura chimica

Peso molecolare: 572.34