Name: Refametinib (RDEA119)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1089
Rating: 5 (28 reviews)

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.91%

99.91

Target correlati	ERK p38 MAPK Raf JNK Ras KRas S6 Kinase MAP4K TAK1 Mixed Lineage Kinase
Altro MEK Inibitori	PD0325901 (Mirdametinib) U0126-EtOH PD 98059 CI-1040 (PD184352) (E/Z)-BIX02189 Pimasertib (AS-703026) TAK-733 AZD8330 GDC-0623 SL-327

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare	572.34	Formula	C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 anni-20°Cpolvere
N. CAS	923032-37-5	Scarica SDF		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	Bay 86-9766			Smiles	COC1=CC(=C(C(=C1NS(=O)(=O)C2(CC2)CC(CO)O)NC3=C(C=C(C=C3)I)F)F)F

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 100 mg/mL (174.72 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	5.000mg/ml (8.74mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.710mg/ml (1.24mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 14.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	MEK1 (Cell-free assay) 19 nM MEK2 (Cell-free assay) 47 nM
In vitro	Refametinib (RDEA119) is selectively bound directly to an allosteric pocket in the MEK1/2 enzymes, and highly efficacious at inhibiting cell proliferation in several tumor cell lines, including A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29 and BxPC3. It inhibits anchorage-dependent growth of human cancer cell lines harboring the gain-of-function V600E BRAF mutant with GI50 values ranging from 67 to 89 nM. Under anchorage-independent conditions, GI50 values for all cell lines tested are similar (40-84 nM). This compound shows a tissue selectivity that reduces its potential for central nervous system–related side effects. It potently inhibits the proliferation of the 4 cell lines that harbored BRAF mutation but has no or modest effects on the other 4 cells that harbored wild-type BRAF (IC50 of 0.034-0.217 μM vs. 1.413-34.120 μM). The inhibitory effect of Refametinib in selected cell lines OCUT1 (BRAF V600E(+), PIK3CA H1047R(+)) and SW1376 (BRAF V600E(+)) is enhanced by combination with the mTOR inhibitor, temsirolimus. It and temsirolimus also show synergistic effects on autophagic death of OCUT1 and KAT18 cells selectively tested.
Saggio chinasico	Saggio chinasi MEK
Saggio chinasico	La chinasi inattiva murina ERK2 (mERK2) K52A/T183A viene purificata per affinità da Escherichia coli espressa utilizzando il vettore pET21a. L'attività della chinasi MEK1 viene determinata utilizzando mERK2 K52A T183A come substrato. L'enzima MEK1 ricombinante (5 nM) viene prima attivato da 0,02 unità o 1,5 nM di RAF1 in presenza di 25 mM HEPES (pH 7,8), 1 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,2 mM EDTA e 50 μM ATP per 30 minuti a 25 °C. Le reazioni vengono avviate aggiungendo 2 μM di mERK2K52A T183A e 2,5 μCi [γ-³³P] ATP in un volume totale di 20 μL. L'attività della chinasi MEK2 viene determinata in modo simile, tranne per il fatto che l'attivazione da parte di RAF1 non è necessaria e vengono utilizzati 11 nM di enzima MEK2 (attivo) nei saggi. La profilazione delle chinasi per Refametinib (RDEA119) viene eseguita da Invitrogen utilizzando il loro servizio Select Screen Kinase Profiling. Viene utilizzato il saggio biochimico Z'-LYTE. Questo composto viene saggiato in quadruplicato a 10 μM contro 205 chinasi.
In vivo	Oral administration of RDEA119 at 50 mg/kg on a once daily × 14 schedule leads to a 68% tumor growth inhibition (TGI) in human melanoma A375 tumor model. This compound at 25 mg/kg on a once daily × 14 schedule results in a 123% TGI in human colon carcinoma Colo205 tumor model (TGI > 100% occurs when the tumor shrinks below its starting volume). A dose of 25 mg/kg once daily × 14 produces 56% and 67% TGI for HT-29 and A431 tumors, respectively.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706763/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21351275/

Applicazioni (Applications)

Metodi	Biomarcatori	Immagini	PMID
Growth inhibition assay	IC50		29896883
Western blot	p-BRAF / BRAF / p-MEK / MEK / p-ERK / ERK Cyclin D1 / Cyclin E / p27 p-STAT3 / STAT3		29896883

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2017-04-26)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT02346032	COMPLETED	Biliary Tract Cancer	Samsung Medical Center	2015-06-30	PHASE2
NCT02168777	TERMINATED	Neoplasms	Bayer	2014-06-23	PHASE1
NCT01915602	COMPLETED	Carcinoma, Hepatocellular	Bayer	2013-09-27	PHASE2
NCT01764828	COMPLETED	Neoplasms	Bayer	2013-02-05	PHASE1
NCT01915589	COMPLETED	Carcinoma, Hepatocellular	Bayer	2013-09-16	PHASE2
NCT01392521	COMPLETED	Neoplasms	Bayer	2011-07	PHASE1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Refametinib (RDEA119) MEK Inibitore

Peso molecolare: 572.34