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Ivacaftor (VX-770) CFTR potentiator

N. Cat.: S1144

Ivacaftor (VX-770) is a selective potentiator of CFTR targeting G551D-CFTR and F508del-CFTR with EC50 of 100 nM and 25 nM in fisher rat thyroid cells, respectively.
Ivacaftor (VX-770) CFTR activator Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 392.49

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.97%
99.97

Prodotti spesso usati con Ivacaftor (VX-770)

Tezacaftor (VX-661)

Tezacaftor specifically targets F508del CFTR whereas, this compound targets both G551D-CFTR and F508del-CFTR.

VX-445 (Elexacaftor)

Elexacaftor exhibits multiplicative synergy with it in potentiating Class III and IV CFTR mutations.

CFTRinh-172

This compound is a CFTR potentiator, whereas CFTRinh-172 is an CFTR inhibitor.

Icenticaftor (QBW251)

It and Icenticaftor are small-molecule channel potentiators of CFTR that are under clinical trials for their roles in chronic obstructive pulmonary disease.

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HBE  Function Assay 10 μM 10 min augments CFTR-dependent ion transport  24106801
CFBE41o- Function Assay 10 µM induces robust increases in anion transport 22768130
HBE  Function Assay 10 µM augments CFTR-dependent anion transport activity 22768130
HBE  Function Assay 10 µM 24 h induces a modest but significant increase in ASL depth 22768130
HBE  Function Assay 10 µM potentiates CFTR-dependent Isc, regardless of prior administration of CSE 22768130
HBE  Function Assay 10 µM partially restores depletion of ASL depth in CSE treated monolayers 22768130
mouse NIH-3T3 cells Function assay 30 mins Potentiation of human CFTR F508del mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells after 30 mins by fluorescent voltage sensing optical assay, EC50 = 0.003 μM. 25441013
human bronchial epithelial cells Function assay Potentiation of human CFTR F508del/G551D mutant in human bronchial epithelial cells by Ussing chambers recording technique, EC50 = 0.022 μM. 25441013
human CFBE41o cells Function assay 10 mins Potentiation of CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells incubated for 10 mins in presence of forskolin measured for 7 secs by YFP halide assay, EC50 = 0.126 μM. 29148763
human bronchial epithelial cells Function assay Potentiation of human CFTR F508del mutant in human bronchial epithelial cells by Ussing chambers recording technique, EC50 = 0.236 μM. 25441013
HEK293 cells Function assay 10 mins Potentiation of CFTR G551D mutant (unknown origin) expressed in HEK293 cells incubated for 10 mins in presence of forskolin measured for 2 mins by YFP halide assay, EC50 = 1.3 μM. 29148763
NRK-49F cells Function assay Inhibition of TGF-beta1-induced total collagen accumulation in rat NRK-49F cells, IC50 = 4 μM. 25467157
DAOY cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
NB-EBc1 cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
RD cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
SK-N-MC cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
Saos-2 cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 392.49 Formula

C24H28N2O3

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 873054-44-5 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi VX-770 Smiles CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C2=CNC3=CC=CC=C3C2=O)O)C(C)(C)C

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 79 mg/mL (201.27 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche
The first potent and orally available CFTR potentiator to enter human clinical trials.
Targets/IC50/Ki
F508del-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
25 nM(EC50)
G551D-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
100 nM(EC50)
In vitro

Ivacaftor (VX-770) (10 μM) aumenta significativamente la secrezione di Cl- stimolata dalla forskolina (IT) di circa 4 volte con una EC50 di 100 nM nelle cellule tiroidee di ratto Fisher (FRT) ricombinanti che esprimono la mutazione di gating G551D di CFTR, e di circa 6 volte con una EC50 di 25 nM nelle cellule ricombinanti che esprimono la mutazione di processamento F508del corretta per la temperatura di CFTR. Coerentemente con gli aumenti nella IT stimolata dalla forskolina, questo composto aumenta la probabilità di apertura (Po) di CFTR G551D-, F508del- e wild-type di circa 6 volte, 5 volte e 2 volte, rispettivamente, indicando che agisce direttamente su CFTR per aumentare la sua attività di gating. In epiteli bronchiali umani (HBE) primari coltivati con CF che portano le mutazioni G551D e F508del di CFTR, Ivacaftor aumenta potentemente la IT stimolata dalla forskolina di circa 10 volte, dal 5% a un livello massimo del 48% di quello misurato in HBE non-CF, con una EC50 di 236 nM, mostrando una potenza circa 70 volte maggiore rispetto alla genisteina, un potenziatore di CFTR comunemente usato, che ha una EC50 di 16 μM. In HBE con CFTR F508del omozigote, provoca un aumento significativo della IT stimolata dalla forskolina con una EC50 di 22 nM, in misura minore dal 4% al 16% degli HBE non-CF rispetto all'effetto in HBE G551D/F508del. A causa della potenziamento di CFTR, questo composto inibisce l'eccessivo assorbimento di Na+ e fluidi mediato da ENaC con una IC50 di 43 nM, e diminuisce la risposta, con conseguente aumento del fluido superficiale e della frequenza di battito ciliare (CBF) in HBE G551D/F508del.

Saggio chinasico
Registrazioni in camera di Ussing
L'effetto di Ivacaftor (VX-770) sulla secrezione di Cl- mediata da CFTR è caratterizzato misurando l'IT mediata da CFTR in camere utilizzando cellule tiroidee di ratto Fisher (FRT) ricombinanti che esprimono G551D o F508del CFTR. Le cellule vengono coltivate su inserti per colture cellulari Costar Snapwell mantenuti a 37 °C prima della registrazione. Gli inserti per colture cellulari vengono montati in una camera di Ussing per registrare l'IT in modalità voltage-clamp (Vhold = 0 mV). Per le cellule FRT, la membrana basolaterale è stabilita con un gradiente di Cl- basolaterale-apicale. La soluzione di bagno basolaterale contiene 135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM KHPO4, 10 mM N-2-idrossietilpiperazina-N
Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot PPARγ / pERK NLRP3 Rδf508
S1144-WB1
30498130
Immunofluorescence F-actin
S1144-IF1
30498130

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT06331000 Not yet recruiting
Cystic Fibrosis
University Hospital Strasbourg France
 March 2024 --
NCT05519020 Recruiting
Cystic Fibrosis
Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
 July 27 2022 --
NCT04254705 Withdrawn
Cystic Fibrosis
Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|KU Leuven|University of Lisbon
 March 1 2020 Not Applicable
NCT03085485 Completed
Chronic Obstructive Pulmonary Disease|Chronic Bronchitis
University of Alabama at Birmingham|National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 March 16 2017 Phase 2