Savolitinib (AZD6094) MET Inhibitor

Volitinib possiede una squisita selettività chinasica e un'eccellente potenza[1]. Volitinib mostra un profilo altamente selettivo in un pannello di linee cellulari gastriche, inibendo potentemente la crescita cellulare solo in quelle linee con c-Met disregolato (valori EC50 0,6 nM/L-12,5 nM/L)[2]. Volitinib presenta un'elevata permeabilità di membrana senza trasporto di efflusso attraverso il monostrato cellulare Caco-2 e mostra un'inibizione trascurabile della P-gp (IC50 > 17 µM). Volitinib non mostra un'inibizione del CYP significativa, reversibile o basata su meccanismi, nei microsomi epatici umani, e nessuna induzione di CYP1A2 e CYP3A4 negli epatociti umani[3].

In uno studio farmacocinetico su topi (topi ICR maschi), la clearance del composto è di 4,28 L/(h·kg) e l'emivita è di 1,7 h. Nonostante la sua moderata biodisponibilità orale (F = 27,2%), l'esposizione plasmatica complessiva è molto più elevata. Volitinib dimostra un'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente in un modello di xenotrapianto sottocutaneo U87MG[1]. Il suo trattamento porta alla modulazione farmacodinamica della segnalazione di c-MET e a una potente stasi tumorale in 3/3 modelli di xenotrapianto tumorale derivati da pazienti affetti da cancro gastrico con deregolazione di c-MET, ma ha un'attività trascurabile in un modello di controllo del cancro gastrico[2]. Volitinib ha un tasso moderato di legame alle proteine plasmatiche (60%~70% in ratti, cani e umani; 40% nei topi; 80% nelle scimmie) e mostra un'ampia distribuzione in diversi organi nei ratti, con esposizioni elevate nel fegato e nei reni, e molto basse nel cervello, nel midollo spinale e nei testicoli rispetto al livello plasmatico. Negli studi farmacocinetici su topi, ratti e cani, Volitinib mostra un rapido assorbimento orale (Tmax<2,5 h) con esposizioni elevate e una biodisponibilità accettabile rispettivamente del 27,2%, 42,6% e 86,3%. La clearance in vivo (CL) è di 11,0, 11,8 e 3,5 mL/min/kg rispettivamente in topi, ratti e cani, rivelando un basso rapporto di estrazione. Il volume di distribuzione allo steady state (Vss) è di 0,4, 1,4 e 1,4 L/kg in tali specie, indicando un pattern di distribuzione da moderato a basso. Volitinib mostra inoltre una farmacocinetica (PK) lineare negli intervalli di dose da 1 a 25 mg/kg nei ratti e da 2 a 10 mg/kg nei cani. Il cibo influisce a malapena sul suo profilo PK nei cani. Al contrario, Volitinib nelle scimmie mostra un rapporto di estrazione notevolmente elevato (CL=17,2 mL/min/kg), coerente con il risultato del metabolismo in vitro. Considerando il rapido assorbimento di Volitinib (Tmax=1,9 h) e la distribuzione moderatamente bassa (Vss=0,7 L/kg), la scarsa biodisponibilità orale (1,9%) di Volitinib nelle scimmie è considerata il risultato di un'eccessiva estrazione di primo passaggio. Nel complesso, Volitinib presenta proprietà PK/ADME precliniche favorevoli[3].