Guadecitabine sodium DNMT inhibitor

Guadecitabine (SGI-110) è un dinucleotide demetilante contenente 5-aza-2′-deossicitidina che agisce tramite un meccanismo simile a quello della 5-aza-CdR dopo l'incorporazione della sua porzione aza nel DNA. Tuttavia, è ben protetto dalla deaminazione da parte della citidina deaminasi. Questo composto (1 μM) induce una significativa diminuzione del livello di Methylation in entrambe le cellule T24 e HCT116 ed è in grado di indurre una robusta espressione di p16. Causa anche l'esaurimento di DNMT1 estraibile nelle cellule a una concentrazione di 1 μM. Inoltre, diminuisce l'efficienza di placcatura delle cellule di carcinoma della vescica T24 in modo dose-dipendente, senza formazione di colonie a una concentrazione di 10 μM, il che è abbastanza simile alla 5-aza-CdR nelle cellule T24. [1]

Mostra attività immunomodulatoria in vitro. A 1 μM, induce/regola l'espressione di diversi antigeni cancro/testicolo (CTA) (cioè MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A10, GAGE1-2, GAGE 1-6, NY-ESO-1 e SSX 1-5) in linee cellulari tumorali (melanoma cutaneo, mesotelioma, carcinoma a cellule renali e cellule di sarcoma), sia a livello di mRNA che di proteine. Questo composto regola anche l'espressione degli antigeni HLA di classe I e di ICAM-1, con conseguente miglioramento del riconoscimento delle cellule tumorali da parte dei CTL specifici per gp100. [2]

Guadecitabine (SGI-110) è efficace quanto la 5-Aza-CdR, ma è meglio tollerata nei topi. Questo composto (10 mg/kg) mostra una potente attività nell'indurre l'espressione di p16, nel ridurre la Methylation del DNA nella regione del promotore di p16 e nel ritardare la crescita tumorale negli xenotrapianti umani. È efficace sia tramite somministrazioni i.p. che s.c. [3]