Delanzomib Proteasome inhibitor

CEP-18770 dimostra una prevenzione marginale delle attività triptica e peptidil-glutamilica del Proteasome.[1] CEP-18770 inibisce le cellule di cancro ovarico A2780, il cancro alla prostata PC3, l'H460, il cancro al colon LoVo, il cancro al mieloma multiplo RPMI8226 e il linfoma non Hodgkin anaplastico HS-Sultan con valori di IC50 di 13,7, 22,2, 34,2, 11,3, 5,6 e 8,2 nM, rispettivamente.[1] CEP-18770 blocca la via ubiquitina-Proteasome in diversi MM e nella linea cellulare di leucemia mieloide cronica, K562. CEP-18770 provoca un accumulo di proteine ubiquitinate nell'arco di 4-8 ore.[1] La degradazione di IκBα è completamente bloccata dal pretrattamento con CEP-18770. CEP-18770 inibisce significativamente alti livelli di attività NF-κB sia nelle cellule RPMI-8226 che U266. La soppressione dell'attività di legame al DNA di NF-kB, dipendente dal tempo e dalla concentrazione, nelle linee cellulari di MM da parte di CEP-18770 porta a una diminuzione dell'espressione di diversi geni modulati da NF-κB che mediano la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali, inclusi IkBα stesso, la proteina inibitrice dell'apoptosi legata al cromosoma X (XIAP), le citochine pro-infiammatorie TNF-α e interleuchina-1β (IL-1β), la molecola di adesione intracellulare (ICAM1) e il fattore pro-angiogenico fattore di crescita endoteliale vascolare.[1] L'espressione di questi geni mediati da NF-κB è associata a una risposta clinica più favorevole a questo agente, evidenziandone il potenziale valore prognostico in risposta all'esposizione a CEP-18770.[1] L'attività proapoptotica di CEP-18770 contro il MM non è limitata solo alle linee cellulari di MM derivate da tumori, ma si estende agli espianti primari di MM da pazienti in ricaduta o refrattari.[1] Inoltre, CEP-18770 in combinazione produce un'inibizione sinergica della vitalità delle cellule MM in vitro.[2]

CEP-18770 rivela un'inibizione sostenuta, dose-correlata, del peso relativo del tumore. CEP-18770 porta a regressioni tumorali complete dose-correlate, che si traducono in un'incidenza del 50% di CR alla sua dose massima tollerata (MTD) di 1,2 mg/kg per via endovenosa. [1] CEP-18770 rivela un aumento dose-correlato nell'incidenza di topi liberi da tumore al completamento di questi studi (120 giorni dopo il trapianto tumorale). La somministrazione orale di CEP-18770 produce una marcata diminuzione del peso del tumore e una notevole incidenza dose-correlata di regressione tumorale completa con minime alterazioni del peso corporeo degli animali nel corso degli studi di 120 giorni. [1]_EDosi equiactive di CEP-18770 rivelano un'inibizione maggiore e più sostenuta, dose-correlata, dell'attività del Proteasome tumorale, corrispondente temporalmente alla massima induzione dell'attività di caspasi-3 e 7.[1] Il segnale apoptotico massimo è 2,5 volte maggiore per CEP-18770. Al contrario, i profili di inibizione del Proteasome di CEP-18870 sono comparabili nei normali tessuti periferici di topo esaminati (fegato, polmoni, sangue intero e cervello [nessuna attività]) sia nella loro magnitudine che nella loro durata.[1] Nessuna inibizione del Proteasome viene rilevata nel tessuto cerebrale in nessun momento per CEP-18770 o. [1] Il singolo agente CEP-18770 PO mostra anche marcati effetti anti-MM in questi modelli di xenotrapianto.[1]