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Eprenetapopt (APR-246) p53 Attivatore

N. Cat.S7724

Eprenetapopt (APR-246, PRIMA-1MET) è una piccola molecola organica che ha dimostrato di ripristinare la funzione di soppressore tumorale principalmente al p53 mutante e anche di indurre la morte cellulare in vari tipi di cancro. Induce Apoptosis e Autophagy.
Eprenetapopt (APR-246) p53 Attivatore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 199.25

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.69%
99.69

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
NALM-6 Cell viability assay high sensitivity and cell death induction in all TP53mut leukemias, but low APR-246 sensitivity in TP53wt ALL 31073076
UoCB-6 Cell viability assay high sensitivity and cell death induction in all TP53mut leukemias, but low APR-246 sensitivity in TP53wt ALL 31073076
EU-3 Cell viability assay high sensitivity and cell death induction in all TP53mut leukemias, but low APR-246 sensitivity in TP53wt ALL 31073076
MUTZ-5 Cell viability assay high sensitivity and cell death induction in all TP53mut leukemias, but low APR-246 sensitivity in TP53wt ALL 31073076
KOPN-8 Cell viability assay high sensitivity and cell death induction in all TP53mut leukemias, but low APR-246 sensitivity in TP53wt ALL 31073076
RS4;11 Cell viability assay high sensitivity and cell death induction in all TP53mut leukemias, but low APR-246 sensitivity in TP53wt ALL 31073076
SKBR3 Cell cycle assay 5 µM 2 weeks lapatinib in combination with APR-246 caused a lower level of G1 arrest and an increase in the sub-G1 fraction 30743996
BT549 Cell viability assay IC50=3.1 μM 30196236
MDA-MB-468 Cell viability assay IC50=5 μM 30196236
MDA-MB-231 Cell viability assay IC50=4.1 μM 30196236
HCC1143 Cell viability assay IC50=6.8 μM 30196236
MDA-MB-453 Cell viability assay IC50=0.9 μM 30196236
SKBR3 Cell viability assay IC50=5.1 μM 30196236
UACC812 Cell viability assay IC50=11.3 μM 30196236
MCF7 Cell viability assay IC50=31.1 μM 30196236
MCF10A Cell viability assay IC50=5.2 μM 30196236
UMSCC10A Cell viability assay 0-50 μM 72 h suppressed cell survival and bore a modest effect on the killing of HNSCC cells 29348462
FaDu Cell viability assay 0-50 μM 72 h suppressed cell survival and bore a modest effect on the killing of HNSCC cells 29348462
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 199.25 Formula

C10H17NO3

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 5291-32-7 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi PRIMA-1MET Smiles COCC1(C(=O)C2CCN1CC2)CO

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 40 mg/mL (200.75 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : 40 mg/mL

Ethanol : 40 mg/mL

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Mutant p53
In vitro

Eprenetapopt (APR-246), noto anche come PRIMA-1MET, è il primo composto in fase clinica che riattiva il p53 mutante e induce Apoptosis. È un profarmaco che viene convertito nel composto attivo metilenchinoclidinone (MQ), un accettore di Michael che si lega ai residui di cisteina nel p53 mutante e ne ripristina la conformazione wild-type.  Questo composto non solo riattiva il p53 ma diminuisce anche i livelli intracellulari di glutatione in modo dose-dipendente. Può innescare Apoptosis in modo p53-indipendente inducendo ROS e stress del reticolo endoplasmatico (ER) e inibendo la tioredossina reduttasi 1 (TrxR1). È stato anche riportato che APR-246 induce la morte cellulare nelle cellule di mieloma indipendentemente dallo stato di p53 compromettendo l'equilibrio GSH/ROS. PRIMA-1Met/APR-246 ha inibito efficacemente la crescita delle linee cellulari SCLC che esprimevano p53 mutante in vitro e ha indotto Apoptosis, associata all'aumento della frazione di cellule con DNA frammentato, attivazione della caspasi-3, clivaggio di PARP, sovraregolazione di Bax e Noxa e sottoregolazione di Bcl-2 nelle cellule.
In vivo

In uno studio clinico di fase I/II di ricerca della dose sulle neoplasie ematologiche e sul cancro alla prostata, Eprenetapopt (APR-246) ha mostrato un buon profilo di sicurezza e sono state osservate risposte biologiche sia cliniche che p53-dipendenti. È ben tollerato negli studi sugli animali, e il trattamento singolo con questo composto inibisce la crescita tumorale del 21% nei topi portatori di xenotrapianti tumorali A2780-CP20 a crescita aggressiva.
Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot FL-PARP / Cleaved PARP p-p53
S7724-WB1
26452133
Growth inhibition assay Cell viability
S7724-viability1
26452133

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT04383938 Completed
Bladder Cancer|Gastric Cancer|Non Small Cell Lung Cancer|NSCLC|Urothelial Carcinoma|Advanced Solid Tumor
Aprea Therapeutics
 June 25 2020 Phase 1|Phase 2
NCT04214860 Completed
Myeloid Malignancy
Aprea Therapeutics
 December 13 2019 Phase 1
NCT03391050 Terminated
Melanoma
Aprea Therapeutics|Jules Bordet Institute
 January 18 2018 Phase 1|Phase 2
NCT02999893 Terminated
Oesophageal Carcinoma
Peter MacCallum Cancer Centre Australia
 April 11 2017 Phase 1|Phase 2