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Zileuton Lipoxygenase inhibitor

N. Cat.: S1443

Zileuton is an orally active inhibitor of 5-lipoxygenase, and thus inhibits leukotrienes (LTB4, LTC4, LTD4, and LTE4) formation, used to decrease the symptoms of asthma. This compound induces apoptosis while inhibits ferroptosis.
Zileuton Lipoxygenase inhibitor Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 236.29

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.98%
99.98

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
RBI-1 Function assay In vitro inhibition of 5-lipoxygenase (5-lo) from the 20000 g supernatant of RBI-1 cells, IC50=0.6μM 2066989
RBL-1 Function assay Inhibitory concentration against 5-lipoxygenase in rat RBL-1 cells, IC50=3.2μM 8831759
basophilic leukemia cells Function assay Inhibitory activity against 5-lipoxygenase obtained from rat basophilic leukemia cells, IC50=0.5μM 9484493
RBL-2H3 Function assay Inhibition of 5-lipoxygenase mediated conversion of [14C]arachidonic acid to leukotrienes in RBL-2H3 cells, IC50=0.804μM 9599246
granulocytes-type cells Function assay The compound was evaluated for its inhibitory activity against 5-lipoxygenase using granulocytes-type cells, IC50=2.9μM 11859001
polymorphonuclear cells Antileukotrienic assay Antileukotrienic activity in rat polymorphonuclear cells assessed as inhibition of LTB4 biosynthesis, IC50=0.01μM 17448575
MC9 Function assay Inhibition of LTB4 production in mouse MC9 cells, IC50=0.55μM 18498150
MC9 Function assay Inhibition of leukotrienes production in mouse MC9 cells 18498150
PMNL Function assay 15 mins Inhibition of 5-lipoxygenase in cell free S100 freshly isolated human PMNL cells assessed as inhibition of A23187-stimulated 5-LO product formation preincubated for 15 mins measured after 10 mins by HPLC analysis, IC50=0.5μM 22551629
BMM Function assay 30 mins Inhibition of 5-LO in mouse BMM cells assessed as formation of LTC4 after 30 mins by enzyme immunoassay, IC50=0.19μM 26432605
A549 Function assay 15 mins Inhibition of mPGES-1 isolated from microsomes of interleukin-1 beta-stimulated human A549 cells using PGH2 as substrate preincubated for 15 mins followed by substrate addition measured after 1 min by RP-HPLC analysis, IC50=0.6μM 30053720
RAW264.7 Function assay 5 uM 24 hrs Inhibition of LPS/IFNgamma-stimulated lipid peroxidation in mouse RAW264.7 cells at 5 uM after 24 hrs by BODIPY 581/591 C11-staining based FACS assay 30964295
RAW264.7 Function assay 5 uM 48 hrs Protection against LPS-induced cell death in mouse RAW264.7 cells assessed as increase in cell viability at 5 uM measured after 48 hrs by MTS assay relative to control 30964295
PMNL Function assay 5 mins Inhibition of 5-LO in human PMNL cells assessed as reduction in leukotriene formation preincubated for 5 mins followed by thapsigargin stimulation measured after 15 mins by RP-HPLC analysis, IC50=2.31μM 31260889
HEK293 Function assay 1 uM 5 mins Inhibition of human 5-LO transfected in HEK293 cells coexpressing FLAP assessed as reduction in leukotriene formation at 1 uM using arachidonic acid as substrate preincubated for 5 mins followed by calcium ionophore A23187/arachidonic acid addition and me 31260889
PMNL Function assay 1 uM 5 mins Inhibition of 5-LO in human PMNL cells assessed as reduction in leukotriene formation at 1 uM preincubated for 5 mins followed by thapsigargin stimulation measured after 15 mins by RP-HPLC analysis relative to control 31260889
BL21 (DE3) Function assay 10 mins Inhibition of recombinant human 5-lipoxygenase expressed in Escherichia coli BL21 (DE3) cells using arachidonic acid as substrate preincubated for 10 mins followed by susbtrate addition and measured after 10 mins by reverse phase HPLC method, IC50=0.5μM 31465225
insect cells Function assay 5 mins Inhibition of human recombinant 5-LOX expressed in insect cells assessed as decrease in production of 5-HPETE and 5-HETE using arachidonic acid as substrate preincubated for 5 mins followed by substrate addition measured after 20 mins in dark by ferric io, IC50=23.9μM 31774676
RBL-2H3 Function assay Inhibition of 5-Lipoxygenase of rat basophilic leukemia cells, IC50=0.14μM ChEMBL
Sf21 Function assay 4 mins Inhibition of rat 5-LOX expressed in Sf21 insect cells preincubated for 4 mins followed by AA substrate addition and measured after 4 mins by FOX assay, IC50=0.18μM ChEMBL
RBL-2H3 Function assay In vitro inhibition of 5-lipoxygenase in RBL-2H3 (Rat basophilic leukemia) cells, IC50=1.25μM ChEMBL
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 236.29 Formula

C11H12N2O2S

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 111406-87-2 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi A-64077 Smiles CC(C1=CC2=CC=CC=C2S1)N(C(=O)N)O

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 47 mg/mL (198.9 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 47 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Ferroptosis
5-lipoxygenase
In vitro

Lo Zileuton sopprime la biosintesi delle PG interferendo con il rilascio di acido arachidonico (AA) nei macrofagi. Questo composto riduce significativamente i livelli di PGE2 e 6-cheto prostaglandina F1α (PGF1α) nei macrofagi peritoneali murini attivati e nei macrofagi J774. Inibisce la produzione di PGE2 nel sangue intero umano stimolato da LPS e sopprime i livelli pleurici di PGE2 e 6-cheto PGF1α nella pleurite indotta da carragenina nei ratti.

In vivo

Lo Zileuton riduce significativamente il punteggio del danno macroscopico dopo quattro settimane di trattamento nei ratti. L'amministrazione di questo composto aumenta significativamente il rilascio intracolonico sia di trombossano B2 alla settimana 1 che di prostaglandina E2 alle settimane 2 e 4 nei ratti. Riduce l'infiammazione del midollo spinale e il danno tissutale, l'infiltrazione di neutrofili, l'espressione di TNF-alfa, COX-2 e pERK1/2, la produzione di PGE(2) e LTB(4) e l'apoptosis nei topi. Questa sostanza chimica migliora significativamente il recupero della funzione degli arti in 10 giorni nei topi.

 

Somministrato prima dell'I/R, riduce significativamente il grado di disfunzione renale (urea, creatinina) e di lesione (AST, istologia) nei topi knockout per la 5-lipoxygenase. Questo composto riduce l'espressione di ICAM-1 e l'infiltrazione di PMN associata causata dall'I/R del rene di topo nei topi knockout per la 5-lipoxygenase.

 

Inibisce la produzione di LTB(4) nel modello di peritonite più efficacemente dell'inibitore di LTA(4)H, ma l'afflusso di neutrofili nel peritoneo dopo 1 e 2 ore è significativamente più alto nei topi trattati con questo composto rispetto ai topi trattati con JNJ-26993135.

Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15266012/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17371808/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26235588/

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT01136941 Completed
Sickle Cell Disease
Children''s Hospital Medical Center Cincinnati
 September 2010 Phase 1
NCT01130688 Terminated
Chronic Myelogenous Leukemia
University of Massachusetts Worcester
 January 2010 Phase 1