Home Protein Tyrosine Kinase VEGFR Inibitore Vandetanib (ZD6474)

solo per uso di ricerca

Vandetanib (ZD6474) VEGFR Inibitore

N. Cat.: S1046

Vandetanib è un potente inibitore di VEGFR2 con IC50 di 40 nM in un saggio senza cellule. Inibisce anche VEGFR3 e EGFR con IC50 di 110 nM e 500 nM, rispettivamente. Non sensibile a PDGFRβ, Flt1, Tie-2 e FGFR1 con IC50 di 1,1-3,6 μM. Nessuna attività contro MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt e IGF-1R con IC50 superiore a 10 μM. Vandetanib (ZD6474) aumenta Apoptosis e induce Autophagy aumentando il livello di reactive oxygen species (ROS).
Vandetanib (ZD6474) VEGFR Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 475.35

Vai a

Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.99%
99.99

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
SN179  Function Assay 500 nM  16 h increases CXCR4 expression significantly 25676691
SN186 Function Assay 500 nM  16 h increases CXCR4 expression significantly 25676691
SN179  Function Assay 500 nM  16 h enhances the CXCL12 directed migration 25676691
SN179  Function Assay 500 nM  16 h increases basal migration  25676691
Jurkat Growth Inhibition Assay 72 h  GI50=1.5 ± 0.2 μM 24681205
K-562 Growth Inhibition Assay 72 h  GI50=1.8 ± 0.1 μM 24681205
NCTC-2544 Growth Inhibition Assay 72 h  GI50=4.6 ± 0.3 μM 24681205
A-431 Growth Inhibition Assay 72 h  GI50=2.4 ± 0.3 μM 24681205
SK-N-SH Growth Inhibition Assay 0.625-20 μM 48 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24399074
SH-SY5Y Growth Inhibition Assay 0.625-20 μM 48 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24399074
SK-N-SH Apoptosisi Assay 5/10/20 μM 48 h DMSO induces apoptosis dose dependently 24399074
SH-SY5Y Apoptosisi Assay 5/10/20 μM 48 h DMSO induces apoptosis dose dependently 24399074
SK-N-SH Function Assay 5/10/20 μM 48 h DMSO induces G1 phase cell cycle arrest 24399074
SH-SY5Y Function Assay 5/10/20 μM 48 h DMSO induces G1 phase cell cycle arrest 24399074
SK-N-SH Function Assay 1/5/10 μM 48 h DMSO inhibits RET phosphorylation 24399074
SH-SY5Y Function Assay 1/5/10 μM 48 h DMSO inhibits RET phosphorylation 24399074
SK-N-SH Function Assay 5/10 μM 48 h DMSO inhibits human NB cell migration 24399074
SH-SY5Y Function Assay 5/10 μM 48 h DMSO inhibits human NB cell migration 24399074
SK-N-SH Function Assay 5/10 μM 48 h DMSO inhibits human NB cell invasion 24399074
SH-SY5Y Function Assay 5/10 μM 48 h DMSO inhibits human NB cell invasion 24399074
SK-N-SH Function Assay 5 μM 24/48/72 h DMSO suppresses the expression of CXCR4 and MMP14 mRNA 24399074
SH-SY5Y Function Assay 5 μM 24/48/72 h DMSO suppresses the expression of CXCR4 and MMP14 mRNA 24399074
SK-N-SH Function Assay 5 μM 48/72 h DMSO suppresses expression of the CXCR4 and MMP14 protein 24399074
SH-SY5Y Function Assay 5 μM 48/72 h DMSO suppresses expression of the CXCR4 and MMP14 protein 24399074
HMEpC Growth Inhibition Assay 1 nM-100 μM 48 h  DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24138843
MCF-7 Growth Inhibition Assay 1 nM-100 μM 48 h  DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24138843
ZR-75-1 Growth Inhibition Assay 1 nM-100 μM 48 h  DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24138843
MDA-MB-231 Growth Inhibition Assay 1 nM-100 μM 48 h  DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24138843
MDA-MB-468 Growth Inhibition Assay 1 nM-100 μM 48 h  DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24138843
T-47-D Growth Inhibition Assay 1 nM-100 μM 48 h  DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 24138843
U251  Function Assay 2/4/8 μℳ  6/12/24 h DMSO increases the LC3-II level in a time-dependent and dose-dependent manner 23799852
U87MG Function Assay 2/4/8 μℳ  6/12/24 h DMSO increases the LC3-II level in a time-dependent and dose-dependent manner 23799852
U251  Function Assay 4 μℳ  2/6/12 h DMSO suppresses basal levels of phosphorylation of S6 (S235/236), 4E-BP1 (T37/46), and Akt (S473) in a time-dependent manner  23799852
U87MG Function Assay 4 μℳ  2/6/12 h DMSO suppresses basal levels of phosphorylation of S6 (S235/236), 4E-BP1 (T37/46), and Akt (S473) in a time-dependent manner  23799852
H1650  Growth Inhibition Assay IC50=3.5±1.2 μM 23274758
HUVECs  Growth Inhibition Assay 72 h IC50 = 7.1 μmol/L 22611027
KYN-2  Growth Inhibition Assay 72 h IC50 = 8.1 μmol/L 22611027
HuH-7  Growth Inhibition Assay 72 h IC50 = 9.4 μmol/L 22611027
HUVECs  Function Assay 1/5/10 μM 1 h significantly inhibits VEGFR-2 phosphorylation 22611027
HAK1-B Function Assay 1/5/10 μM 1 h suppresses EGFR phosphorylation 22611027
UM-22A Growth Inhibition Assay 0-6 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 22307735
UM-22B Growth Inhibition Assay 0-6 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 22307735
PCI-37A Growth Inhibition Assay 0-6 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 22307735
PCI-37B Growth Inhibition Assay 0-6 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 22307735
PCI-15B Growth Inhibition Assay 0-6 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 22307735
SCC-25 Growth Inhibition Assay 0-6 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 22307735
UM-22A Function Assay 0-10 μM 24 h DMSO inhibits the activation of the EGFR tyrosine kinase and also decreases the expression of phosphorylated forms of the downstream signaling elements, STAT3 and MAPK 22307735
UM-22B Function Assay 0-10 μM 24 h DMSO inhibits the activation of the EGFR tyrosine kinase and also decreases the expression of phosphorylated forms of the downstream signaling elements, STAT3 and MAPK 22307735
PCI-15B Function Assay 0-10 μM 24 h DMSO inhibits the activation of the EGFR tyrosine kinase and also decreases the expression of phosphorylated forms of the downstream signaling elements, STAT3 and MAPK 22307735
PCI-37A Function Assay 1 μM 24 h DMSO downregulates VEGF production 22307735
UM-22A Function Assay 1 μM 24 h DMSO downregulates VEGF production 22307735
PCI-15B Function Assay 1 μM 24 h DMSO downregulates VEGF production 22307735
PCI-15B Invasion Assay 24 h DMSO EC50=558 nM 22307735
PCI-37A Invasion Assay 24 h DMSO EC50=1695 nM 22307735
UM-22A Invasion Assay 24 h DMSO EC50=0.3 nM 22307735
SCC-25 Invasion Assay 24 h DMSO EC50=10 nM 22307735
UM-22B Invasion Assay 24 h DMSO EC50=2424 nM 22307735
PCI-37B Invasion Assay 24 h DMSO EC50=1726 nM 22307735
201T Function Assay 2.5 μM 48 h DMSO inhibits phospho-MAPK following EGF 22258476
273T  Function Assay 2.5 μM 48 h DMSO inhibits phospho-MAPK following EGF 22258476
A549 Function Assay 2.5 μM 48 h DMSO inhibits phospho-MAPK following EGF 22258476
201T  Function Assay 1/5/10 μM 48 h DMSO blocks the phosphorylation of Akt induced by VEGFC 22258476
H2052 Growth Inhibition Assay IC50=1.07±0.04 μM 21970874
H2452 Growth Inhibition Assay IC50=3.52±1.13 μM 21970874
H28 Growth Inhibition Assay IC50=0.32±0.07 μM 21970874
MSTO-211H Growth Inhibition Assay IC50=1.42±0.03 μM 21970874
Hth83 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=3.30 ± 0.66 μM 21220477
C643 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=3.65 ± 1.22 μM 21220477
8505C Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=7.56 ± 1.13 μM 21220477
Hth74 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=8.56 ± 1.01 μM 21220477
SW1736 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=9.05 ± 0.55 μM 21220477
Hth7 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=9.66 ± 0.38 μM 21220477
Hth104 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=±16.98 ± NA μM 21220477
HTB3 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
HT1376 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
RT4 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
J82 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
CRL1749 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
T24 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
SUP Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
HTB9 Growth Inhibition Assay 0-20 μM 24 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 19220256
ACC3 Growth Inhibition Assay 0-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 18698025
ACC2 Growth Inhibition Assay 0-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 18698025
ACCM Growth Inhibition Assay 0-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 18698025
ACC3 Apoptosisi Assay 0-10 μM 72 h induces apoptosis dose dependently 18698025
ACC2 Apoptosisi Assay 0-10 μM 72 h induces apoptosis dose dependently 18698025
ACCM Apoptosisi Assay 0-10 μM 72 h induces apoptosis dose dependently 18698025
EHMES-1 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=10.6 μM 18364248
EHMES-10 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.3 μM 18364248
211H Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=2.2 μM 18364248
H28 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=1.8 μM 18364248
H2052 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=8.0 μM 18364248
H2452 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=5.5 μM 18364248
CNE-1 Growth Inhibition Assay 0.1-25.6 μM 48 h IC50=3.6 μM 17631646
CNE-2 Growth Inhibition Assay 0.1-25.6 μM 48 h IC50=6.2 μM 17631646
C666-1 Growth Inhibition Assay 0.1-25.6 μM 48 h IC50=23.4 μM 17631646
CNE-1 Growth Inhibition Assay 0.1-25.6 μM 72 h IC50=2.3 μM 17631646
CNE-2 Growth Inhibition Assay 0.1-25.6 μM 72 h IC50=3.6 μM 17631646
C666-1 Growth Inhibition Assay 0.1-25.6 μM 72 h IC50=4.86 μM 17631646
CNE-1 Function Assay 6 μM 24 h delays G0/G1 cell cycle progression 17631646
CNE-2 Function Assay 6 μM 24 h delays G0/G1 cell cycle progression 17631646
C666-1 Function Assay 6 μM 24 h delays G0/G1 cell cycle progression 17631646
KDR15 Function assay Inhibitory activity against VEGF stimulated autophosphorylation of VEGFR2 expressed in KDR15 cells, IC50 = 0.015 μM. 16302797
Sf9 Function assay Inhibition of human recombinant histidine-tagged RET (700-1020) expressed in Sf9 cells by ELISA, IC50 = 0.097 μM. 20409618
TPC1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human TPC1 cells expressing RET/PCT1 after 72 hrs by [3H]thymidine incorporation assay, IC50 = 0.116 μM. 20409618
HEK293 Function assay Inhibition of FGFR1/VEGFR2 chimeric construct expressed in HEK293 cells by ELISA, ED50 = 0.15 μM. 19101155
Sf21 Function assay 15 mins Inhibition of recombinant His-tagged human KDR expressed in insect Sf21 cells preincubated for 15 mins followed by substrate addition measured after 20 mins by HTRF assay, IC50 = 0.175 μM. 26874741
umbilical vein endothelial cells Function assay Inhibition of VEGF-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cells, IC50 = 0.4 μM. 15743202
BA/F3 Function assay 48 hrs Inhibition of KIF5B/RET (unknown origin) expressed in mouse BA/F3 cells assessed as reduction in cell viability after 48 hrs by Cell titre glo-based luminescence assay, IC50 = 0.4 μM. 26874741
BA/F3 Function assay 48 hrs Inhibition of KDR (unknown origin) expressed in mouse BA/F3 cells assessed as reduction in cell viability after 48 hrs by Cell titre glo-based luminescence assay, IC50 = 0.63 μM. 26874741
umbilical vein endothelial cells Function assay Inhibition of basic FGF-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cells, IC50 = 1.2 μM. 15743202
HL60 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human HL60 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 1.492 μM. 26995527
293 Function assay Inhibitory activity against VEGFR2 transiently transfected in 293 adenovirus transfected kidney cells by ELISA, IC50 = 1.66 μM. 16275072
293 Function assay Inhibition of VEGFR2 in 293 adenovirus transfected kidney cells by cell-based ELISA assay, IC50 = 1.66 μM. 16321531
HEK293 Function assay Inhibition of VEGFR2 phosphorylation in HEK293 cells by cell-based ELISA, IC50 = 1.66 μM. 16460936
HT-29 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human HT-29 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 1.925 μM. 26995527
DU145 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human DU145 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 1.974 μM. 26995527
MGHU3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MGHU3 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, IC50 = 2.5 μM. 30309671
A549 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human A549 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, IC50 = 2.5 μM. 30309671
RT112 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human RT112 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, IC50 = 2.5 μM. 30309671
A549 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human A549 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 2.63 μM. 26995527
CHO Function assay Inhibition of VEGFR induced autophosphorylation of human Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) transfected in CHO cells, IC50 = 2.673 μM. 12477352
MCF7 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 3.536 μM. 26995527
PANC1 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human PANC1 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 4.107 μM. 26995527
HT-29 Antiproliferative assay 10 uM 72 hrs Antiproliferative activity against human HT-29 cells at 10 uM after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 4.2 μM. 21353546
EAhy926 Antiproliferative assay 10 uM 72 hrs Antiproliferative activity against human EAhy926 cells at 10 uM after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 5.1 μM. 21353546
MCF7 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells measured after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 11.83 μM. 27688180
MCF7 Cytotoxicity assay 48 hrs Cytotoxicity in human MCF7 cells assessed as inhibition of cell growth incubated for 48 hrs by MTT assay, IC50 = 16.52 μM. 28942113
MCF7 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 18.5 μM. 26741358
MCF7 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 18.5 μM. 26475519
HT-29 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HT-29 cells measured after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 18.95 μM. 27688180
H460 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human H460 cells measured after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 37.1 μM. 27688180
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
Clicca per visualizzare più dati sperimentali sulle linee cellulari

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 475.35 Formula

C22H24BrFN4O2

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 443913-73-3 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi ZD6474 Smiles CN1CCC(CC1)COC2=C(C=C3C(=C2)N=CN=C3NC4=C(C=C(C=C4)Br)F)OC

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 60 mg/mL (126.22 mM) Riscaldato con bagno d'acqua a 50°C; Sonicato;
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
VEGFR2
(Cell-free assay)
40 nM
VEGFR3
(Cell-free assay)
110 nM
EGFR
(Cell-free assay)
500 nM
In vitro
Vandetanib inibisce anche VEGFR3 e EGFR con IC50 rispettivamente di 110 nM e 500 nM. Questo composto non è sensibile a PDGFRβ, Flt1, Tie-2 e FGFR1 con IC50 di 1,1-3,6 μM, mentre non ha quasi nessuna attività contro MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt e IGF-1R con IC50 superiori a 10 μM. Inibisce la proliferazione di HUVEC stimolata da VEGF, EGF e bFGF con IC50 di 60 nM, 170 nM e 800 nM, senza alcun effetto sulla crescita basale delle cellule endoteliali. Questa sostanza chimica inibisce la crescita delle cellule tumorali con IC50 da 2,7 μM (A549) a 13,5 μM (Calu-6). Mostra un effetto inibitorio sulla ABCG2-ATPasi basale. Le cellule A431 parentali e quelle che esprimono ABCG2 hanno mostrato sensibilità simili a questo composto. L'esposizione agli inibitori di EGFR diminuisce i livelli di pEGFR nelle cellule A431, con questo composto che mostra solo un effetto moderato. Mostra un effetto lieve ma misurabile, mentre gefitinib, pelitinib e neratinib inibiscono completamente l'efflusso di mitoxantrone mediato da ABCG2 dalle cellule A431/ABCG2, in modo simile all'inibitore specifico di ABCG2 Ko143. Inibisce entrambe le linee cellulari PC3wt e PC3R con IC50 simili rispettivamente di 13,3 μM e 11,5 μM. Questa sostanza chimica sopprime la fosforilazione di VEGFR2 nelle HUVEC e di EGFR nelle cellule di epatoma e inibisce la proliferazione cellulare. Causa un accumulo di cellule nelle fasi G0-G1 nelle cellule GEO e OVCAR-3 e aumenta l'apoptosi nelle cellule OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras e GEO. Questo composto provoca un'inibizione dose-dipendente della fosforilazione di EGFR nei fibroblasti di topo NIH-EGFR e nelle cellule di cancro al seno umane MCF-10A ras, due linee cellulari che sovraesprimono l'EGFR umano. Il suo trattamento determina un'inibizione dose-dipendente della crescita in agar molle in sette linee cellulari umane (mammella, colon, gastrico e ovarico) con EGFR funzionale ma prive di VEGFR2.
Saggio chinasico
Inibizione della chinasi
Vandetanib viene incubato con l'enzima, 10 mM di MnCl2 e 2 μM di ATP in piastre a 96 pozzetti rivestite con un substrato di copolimero casuale poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1. La tirosina fosforilata viene quindi rilevata mediante incubazione sequenziale con un anticorpo IgG di topo anti-fosfotirosina 4G10, un anticorpo di pecora anti-immunoglobulina di topo legato alla perossidasi di rafano e acido 2,2′-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-solfonico). Questa metodologia è adattata per esaminare la selettività verso le tirosina chinasi associate a EGFR, PDGFRβ, Tie-2, FGFR1, c-kit, erbB2, IGF-1R e FAK. Tutti i saggi enzimatici (tirosina o serina-treonina) hanno utilizzato concentrazioni di ATP appropriate uguali o appena inferiori alla rispettiva Km (0,2–14 μM). La selettività verso le serina-treonina chinasi (CDK2, AKT e PDK1) viene esaminata utilizzando un saggio di prossimità per scintillazione (SPA) pertinente in piastre a 96 pozzetti. I saggi CDK2 contenevano 10 mM di MnCl2, 4,5 μM di ATP, 0,15 μCi di [γ-33 P]ATP/reazione, 50 mM di HEPES (pH 7,5), 1 mM di DTT, 0,1 mM di ortovanadato di sodio, 0,1 mM di fluoruro di sodio, 10 mM di glicerofosfato di sodio, 1 mg/mL di BSA frazione V e un substrato di retinoblastoma (parte del gene del retinoblastoma, 792–928, espresso in un sistema di espressione della glutatione S-transferasi; concentrazione finale 0,22 μM). Le reazioni vengono lasciate procedere a temperatura ambiente per 60 minuti prima di essere inattivate per 2 ore con 150 μL di una soluzione contenente EDTA (concentrazione finale 62 mM), 3 μg di un anticorpo di immunoglobulina di coniglio anti-glutatione S-transferasi e perle SPA-poliviniltoluene di proteina A (0,8 mg/reazione). Le piastre vengono quindi sigillate, centrifugate (1200× g per 5 minuti) e contate su un contatore a scintillazione per micropiastre per 30 secondi.
In vivo
Il Vandetanib (2,5 mg/kg, i.v.) inverte un'ipotensione indotta da VEGF del 63% ma non influisce significativamente su un'ipotensione indotta da bFGF. Questo composto (100 mg/kg) inibisce la formazione di vasi sanguigni indotta dal tumore del 79%. Esso (12,5-100 mg/kg, per via orale) mostra una grande inibizione della crescita tumorale in xenotrapianti di tumori umani tra cui Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) e Lewis Lung, con pochi effetti sul peso corporeo. Negli xenotrapianti PC3wt, la somministrazione di questo composto da solo esercita effetti stimolanti paradossali sulla crescita tumorale. Negli xenotrapianti PC3R, la bassa dose di questa sostanza chimica (25 mg/kg) non ha un effetto significativo rispetto al controllo, mentre la dose alta (50 mg/kg) inibisce significativamente la crescita tumorale rispetto al controllo. Al contrario, la combinazione ad alta dose rivela una significativa interazione negativa tra questo composto 50 mg/kg e docetaxel 30 mg/kg nelle cellule PC3R. Nei topi portatori di tumore, esso sopprime la fosforilazione di VEGFR2 e EGFR nei tessuti tumorali, diminuisce significativamente la densità dei vasi tumorali, migliora l'apoptosi delle cellule tumorali, sopprime la crescita tumorale, migliora la sopravvivenza, riduce il numero di metastasi intraepatiche e regola al rialzo VEGF, TGF-alfa ed EGF nei tessuti tumorali. Il trattamento con questo composto non è associato a eventi avversi gravi, tra cui anomalie dell'ALT, soppressione del midollo osseo o perdita di peso corporeo. Questo trattamento chimico di topi nudi portatori di xenotrapianti palpabili di cancro al colon GEO (che sono sensibili all'inibizione della segnalazione di EGFR) induce un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22611027/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12684431/

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot p-ERK / ERK / p-AKT / AKT p-EGFR / EGFR
S1046-WB1
19622715
Growth inhibition assay Cell viability
S1046-viability1
24261856

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT03291379 Completed
Carcinoma Hepatocellular|Metastatic Colorectal Cancer
Boston Scientific Corporation|Biocompatibles UK Ltd
 May 17 2017 Early Phase 1
NCT02495103 Terminated
Renal Cell Carcinoma|Hereditary Leiomyomatosis|Renal Cell Cancer
National Cancer Institute (NCI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 August 26 2015 Phase 1|Phase 2
NCT02530411 Unknown status
Neoplasms
Velindre NHS Trust|Cancer Research UK|AstraZeneca
 April 2015 Phase 2
NCT02268734 Completed
Metastatic Sporadic Medullary Thyroid Cancer
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano
 April 2014 --
NCT01876784 Completed
Differentiated Thyroid Cancer
Genzyme a Sanofi Company|Sanofi
 September 17 2013 Phase 3
NCT01661179 Completed
Unresectable Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma
Genzyme a Sanofi Company|Sanofi
 November 2012 Phase 1|Phase 2