solo per uso di ricerca

Semagacestat (LY450139) Secretase Inibitore

Name: Semagacestat (LY450139)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1594
Rating: 5 (22 reviews)

N. Cat.: S1594

Semagacestat (LY450139) è un bloccante della γ-secretasi per Aβ42, Aβ40 e Aβ38 con IC50 di 10,9 nM, 12,1 nM e 12,0 nM, rispettivamente. Inibisce anche la segnalazione Notch con IC50 di 14,1 nM nelle cellule di glioma umano H4. Questo composto ha raggiunto la fase 3 degli studi clinici.

Semagacestat (LY450139) Secretase Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 361.44

Vai a

Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.96%

99.96

Target correlati	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease Tyrosinase HIV Protease DPP Serine Protease
Altro Secretase Inibitori	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Nirogacestat (PF-03084014) Dibenzazepine (YO-01027) MK-0752 Avagacestat (BMS-708163) MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari	Tipo di saggio	Descrizione dell'attività
CHO cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM
human SH-SY5Y cells	Function assay	Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM
African green monkey CV1 cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM
Clicca per visualizzare più dati sperimentali sulle linee cellulari

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare	361.44	Formula	C₁₉H₂₇N₃O₄	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 anni-20°Cpolvere
N. CAS	425386-60-3	Scarica SDF		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	N/A			Smiles	CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 73 mg/mL (201.96 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 41 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	0.5% methylcellulose Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	10.000mg/ml (27.67mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche	The best characterized γ-secretase inhibitor that has reached the clinic.
Targets/IC₅₀/Ki	Aβ42 (H4 human glioma cells) 10.9 nM Aβ38 (H4 human glioma cells) 12.0 nM Aβ40 (H4 human glioma cells) 12.1 nM Notch (H4 human glioma cells) 14.1 nM
In vitro	Semagacestat (LY450139) reduces the secretion of Aβ42, Aβ40 and Aβ38 from H4 human glioma cells stably overexpressing human wild-type APP into the culture medium, with IC50 of 10.9 nM, 12.1 nM and 12.0 nM, respectively, without affecting cell viability. It also increases β-CTF in cell lysates with EC_max of 16.0 nM, and the increase can be unexpectedly attenuated at high concentrations. This compound inhibits Notch signaling with IC50 of 14.1 nM, and shows minimal Notch-sparing selectivity with Notch IC50/Aβ42 IC50 only 1.3. It causes a concentration-dependent decrease in Aβ40 secreted into the medium with IC50 of 111 nM from murine CTX expressing endogenous murine APP, but murine Aβ42 formation in CTX is roughly 12-fold less than Aβ40 in accordance with data for neurons from wild type mice.
Saggio chinasico	Saggio di elaborazione di APP cellulare e saggio di segnalazione Notch
Saggio chinasico	Le cellule di glioma umano H4 che sovraesprimono stabilmente l'APP695 umana wild-type vengono trattate con Semagacestat (LY450139) a varie concentrazioni per 24 ore. I livelli di Aβ42, Aβ40 e Aβ38 nei mezzi vengono misurati utilizzando kit ELISA separati. Il vettore di espressione della forma costitutivamente attiva di Notch (NotchΔE), che codifica le basi 1-60 e 5193-6657 della regione codificante di Notch1 umano (NM_017617), viene costruito in un vettore pcDNA3.1 con una modifica della sequenza dal topo all'uomo. L'attività di segnalazione Notch viene valutata utilizzando il kit Cignal RBP-Jk Reporter Assay. La proteina RBP-Jk [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] è un fattore di trascrizione attivato con il dominio intracellulare di Notch prodotto dalla γ-secretasi. Le cellule H4 vengono trasfettate transitoriamente con il vettore di espressione di NotchΔE umano e il costrutto di luciferasi sensibile a RBP-Jk utilizzando Lipofectamine 2000, e quindi esposte a varie concentrazioni di questo composto per 16 ore. La segnalazione Notch viene misurata in base all'attività luciferasi nel lisato cellulare utilizzando il sistema Dual-Glo Luciferase Assay System.
In vivo	Oral administration of Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) to 5.5-month old APP-transgenic Tg2576 mice significantly ameliorates memory deficits on spatial working memory using the Y-maze task, which disappears after 8 days subchronic dosing. It decreases hippocampal levels of both Aβ42 and Aβ40 at 10 mg/kg (22-23% reduction) and 30 mg/kg (36-41% reduction) and increases β-CTF at 0.3-10 mg/kg in a dose dependent manner with no inhibition on the processing of other γ-secretase substrates, such as Notch, N-cadherin or EphA4, in the brain, but impairs normal cognition in wild-type mice and 3-month-old Tg2576 mice failing to restore cognitive deficits in the Y-maze test.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT01035138	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3
NCT00762411	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	September 2008	Phase 3
NCT00594568	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	March 2008	Phase 3
NCT00765115	Completed	Alzheimer Disease	Eli Lilly and Company	July 2006	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):