Home Cytoskeletal Signaling HDAC inhibitor Abexinostat (PCI-24781)

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Abexinostat (PCI-24781) HDAC inhibitor

N. Cat.: S1090

Abexinostat (PCI-24781, CRA-024781) is a novel pan-HDAC inhibitor that mostly targets HDAC1 with Ki of 7 nM. It shows modest potency to HDACs 2, 3, 6, and 10 and greater than 40-fold selectivity against HDAC8. This compound is currently in Phase 1/2.
Abexinostat (PCI-24781) HDAC inhibitor Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 397.42

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.21%
99.21

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HeLa Function assay 2 hrs Inhibition of dye-labeled tracer binding to HDAC10 (unknown origin) transfected in human HeLa cells measured after 2 hrs by nano-luciferase reporter gene-based BRET assay, IC50=0.007943μM 30964290
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh30 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB1643 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for LAN-5 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-37 cells 29435139
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh18 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 397.42 Formula

C21H23N3O5

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 783355-60-2 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi CRA-024781 Smiles CN(C)CC1=C(OC2=CC=CC=C21)C(=O)NCCOC3=CC=C(C=C3)C(=O)NO

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 80 mg/mL (201.29 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HDAC1
(Cell-free assay)
7 nM(Ki)
HDAC3/SMRT
8.2 nM(Ki)
HDAC6
17 nM(Ki)
HDAC2
(Cell-free assay)
19 nM(Ki)
HDAC10
24 nM
HDAC8
280 nM
In vitro
Abexinostat (PCI-24781) mostra una potente attività antitumorale contro una varietà di linee cellulari tumorali con GI50 che vanno da 0,15 μM a 3,09 μM, e ha anche un effetto antiproliferativo sulle cellule endoteliali HUVEC con GI50 di 0,43 μM. Il trattamento con questo composto causa un accumulo dose-dipendente sia di istoni acetilati che di tubulina acetilata nelle cellule HCT116 o DLD-1, induce l'espressione di p21 e porta alla scissione di PARP e all'accumulo di γH2AX. L'inibizione degli enzimi HDAC da parte di PCI-24781 porta a una significativa riduzione della trascrizione dei geni specificamente associati alla HR, incluso RAD51. Coerentemente con l'inibizione della HR, ciò si traduce in una ridotta capacità di eseguire la riparazione diretta dall'omologia delle rotture cromosomiche indotte da I-SceI nelle cellule CHO trasfettate. Induce la deplezione della fase S, l'arresto del ciclo cellulare in G2 e l'apoptosi nelle cellule di sarcoma dei tessuti molli (STS), e causa anche la repressione trascrizionale di Rad51 nelle cellule STS potenzialmente mediata da un legame potenziato di E2F1 al promotore prossimale di Rad51. Inoltre, questo composto induce l'apoptosi dipendente dalle caspasi e dalle specie reattive dell'ossigeno attraverso i meccanismi di NF-κB nelle linee cellulari del linfoma di Hodgkin e del linfoma non-Hodgkin.
Saggio chinasico
Attività HDAC
L'attività HDAC viene misurata utilizzando un saggio continuo accoppiato alla tripsina. Per la caratterizzazione dell'inibitore, le misurazioni vengono eseguite in un volume di reazione di 100 μL utilizzando piastre da 96 pozzetti. Per ciascun isoenzima, la proteina HDAC in tampone di reazione [50 mM HEPES, 100 mM KCl, 0,001% Tween 20, 5% DMSO (pH 7,4), integrato con albumina di siero bovino a concentrazioni di 0% (HDAC1), 0,01% (HDAC2, 3, 8 e 10) o 0,05% (HDAC6)] viene miscelata con Abexinostat (PCI-24781) a varie concentrazioni e lasciata incubare per 15 minuti. La tripsina viene aggiunta a una concentrazione finale di 50 nM e l'acetil-Gly-Ala-(N-acetil-Lys)-AMC viene aggiunta a una concentrazione finale di 25 μM (HDAC1, 3 e 6), 50 μM (HDAC2 e 10) o 100 μM (HDAC8) per avviare la reazione. Le reazioni di controllo negativo vengono eseguite in assenza di questo composto in otto repliche. Le reazioni vengono monitorate in un lettore di piastre a fluorescenza. Dopo un tempo di latenza di 30 minuti, la fluorescenza viene misurata per un periodo di 30 minuti utilizzando una lunghezza d'onda di eccitazione di 355 nm e una lunghezza d'onda di rilevamento di 460 nm. L'aumento della fluorescenza nel tempo viene utilizzato come misura della velocità di reazione. Le costanti di inibizione Ki(app) vengono ottenute utilizzando il programma BatchKi.
In vivo
Abexinostat (PCI-24781) è stato somministrato a 200 mg/kg una volta al giorno a giorni alterni (q.o.d.), il che ha inibito significativamente la crescita degli xenotrapianti HCT116 e DLD-1 nei topi rispettivamente del 69% e del 59%. Nel modello HCT116, la somministrazione di questo composto a 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg o 160 mg/kg una volta al giorno per 4 giorni consecutivi seguiti da 3 giorni senza trattamento ogni settimana (q.d. × 4 a settimana) ha causato un'inibizione della crescita tumorale del 48%, 57%, 82,2% o 80,0%, rispettivamente.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19417023/

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT05698524 Recruiting
Recurrent High Grade Glioma|Anaplastic Astrocytoma|Anaplastic Oligodendroglioma|Glioblastoma|Gliosarcoma
University of Nebraska|Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 June 26 2023 Phase 1
NCT03934567 Recruiting
Lymphoma Follicular
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 April 22 2020 Phase 2
NCT03939182 Active not recruiting
Diffuse Large B-cell Lymphoma|Mantle Cell Lymphoma
Memorial Sloan Kettering Cancer Center|Janssen Scientific Affairs LLC|Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 May 29 2019 Phase 1
NCT03600441 Active not recruiting
Follicular Lymphoma
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 August 27 2018 Phase 2
NCT01543763 Active not recruiting
Metastatic Solid Tumors
Pamela Munster|Pharmacyclics LLC.|Novartis|Xynomic Pharmaceuticals Inc.|GlaxoSmithKline Research and Education Foundation for Cardiovascular Disease|University of California San Francisco
 June 25 2012 Phase 1