R788 (Fostamatinib) Disodium

Catalogusnr.S2206 Batch:S220602

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C23H24FN6O9P.2Na
Molecuulgewicht 624.42 CAS-nr. 1025687-58-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro 5%TFA 4.25 mg/mL (6.8 mM)
DMSO 0.4 mg/mL (0.64 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Fostamatinib disodium (R788, Tamatinib Fosdium), een prodrug van de actieve metaboliet R406, is een Syk-remmer met een IC50 van 41 nM in een celvrije test, remt sterk Syk maar niet Lyn, 5 keer minder krachtig tegenover Flt3. Fase 3.
Doelen
Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R935788 is een methyleenfosfaatprodrug van R406, dat in vivo snel kan worden omgezet in R406. R406 (in vitro actieve vorm van R935788) remt selectief Syk-afhankelijke signalering met EC50-waarden variërend van 33 nM tot 171 nM, krachtiger dan Syk-onafhankelijke routes in verschillende cellen. R406 remt de cellulaire proliferatie van een verscheidenheid aan diffuse grote B-cellymfomen (DLBCL) cellijnen met EC50-waarden variërend van 0,8 μM tot 8,1 μM. R406-behandeling vermindert basale fosforylering van BLNK, Akt, glycogeen synthase kinase-3 (GSK-3), forkhead box O (FOXO) en ERK niet alleen in cellen met hoge (TCL-002) maar ook in cellen met lage niveaus van gefosforyleerde Syk (TCL1-551). Bovendien remt R406 het anti-IgM-geïnduceerde Bcr-signaal in TCL1-leukemieën volledig. Ondanks de hogere niveaus van constitutief actieve Syk in TCL1-leukemieën, is R406 niet selectief cytotoxisch voor de leukemische cellen.
In Vivo Aangezien de plasmahalfwaardetijd van R406 in muizen minder dan 2 uur is, wordt R935788 in 3 verdeelde doses met intervallen van 3 uur toegediend om een continue Syk-remming te bieden gedurende elke dag van de behandeling, wat de langere plasmahalfwaardetijd bij mensen (15 uur) nabootst. Ondanks het relatief bescheiden cytotoxische effect in vitro, remt R935788 de proliferatie en overleving van leukemische cellen in vivo aanzienlijk, wat geassocieerd is met het blokkeren van antigeen-afhankelijke B-celreceptor (Bcr)-signalering in plaats van remming van constitutieve Syk-activiteit. R935788-behandeling met 80 mg/kg/dag gedurende 18-21 dagen remt krachtig de tumorgroei van TCL1-002, TCL1-551 en TCL1-870 bij muizen met ondetecteerbare leukemische CD5+/B220+-cellen op de laatste dag van de behandeling, verlengt de overleving van de behandelde muizen significant met een mediane overleving die toenam van 45/46 dagen tot 170/172 dagen, en roeit de kwaadaardige cellen volledig uit bij een aanzienlijk deel van de muizen na een follow-upperiode van 6 maanden zonder de productie van normale B-lymfocyten te beïnvloeden. R935788-behandeling induceert ook een vroege en voorbijgaande migratie van zowel normale als kwaadaardige B-cellen van milt en lymfeklieren naar perifeer bloed, wat vervolgens wordt gevolgd door selectieve groeiremming van de kwaadaardige B-celpopulatie. Bovendien is R935788 ook effectief tegen spontaan ontwikkelende TCL1-leukemieën in Eμ-TCL1 transgene muizen.
Functies Klinisch gebruikte orale formulering van R406.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • In vitro fluorescentiepolarisatie kinase assays

    R406 (in vitro actieve vorm van R935788) wordt serieel verdund in DMSO en vervolgens verdund tot 1% DMSO in kinasebuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL geacetyleerd BGG). ATP en substraat in kinasebuffer worden bij kamertemperatuur toegevoegd, wat resulteert in een uiteindelijke DMSO-concentratie van 0,2%. De kinasereacties worden uitgevoerd in een eindvolume van 20 μL met 5 μM HS1-peptidenubstraat en 4 μM ATP en gestart door toevoeging van 0,125 ng Syk in kinasebuffer. De reactie wordt 40 minuten bij kamertemperatuur voortgezet. De reactie wordt gestopt door toevoeging van 20 μL PTK-quenchmix die EDTA/anti-fosfotyrosine-antilichaam (1× finaal)/fluorescerende fosfopeptidetracer (0,5× finaal) bevat, verdund in FP Dilution Buffer. De plaat wordt 30 minuten in het donker bij kamertemperatuur geïncubeerd en vervolgens afgelezen op een Polarion fluorescentiepolarisatieplaatlezer. Gegevens worden geconverteerd om de hoeveelheid aanwezig fosfopeptide te bepalen met behulp van een kalibratiecurve die is gegenereerd door competitie met de fosfopeptide-competitor die in de Tyrosine Kinase Assay Kit is geleverd. Voor IC50-bepaling wordt R406 getest bij elf concentraties in duplo en curve-fitting wordt uitgevoerd door niet-lineaire regressieanalyse met Prism GraphPad Software.
Celassay:

[2]
  • Cellijnen

    TCL1-002, TCL1-252, TCL1-551, TCL1-870, and TCL1-540

  • Concentraties

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Incubatietijd

    48 hours

  • Methode

    Cells are exposed to increasing concentrations of R406 (in vitro active form of R935788) for 48 hours. The percentage of apoptotic cells is determined by double staining with propidium iodide (PI) and annexin-A5–FITC conjugate. Ki-67 staining is performed with the FITC mouse anti–Ki-67 set. Samples are analyzed on a FACSCalibur flow cytometer with CellQuest Version 3.3 software.
Dierstudie:

[2]
  • Dierlijke modellen

    B6/C3H F1 female mice intraperitoneally injected with TCL1-002, TCL1-551, or TCL1-870 leukemia cells, and Eμ-TCL1 transgenic mice

  • Doseringen

    80 mg/kg/day

  • Toediening

    Intraperitoneal administration in 3 divided doses at 3-hour intervals

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716772/

Klantproductvalidatie

BCWM.1 and MWCL-1 cells treated with either vehicle or fostamatinib at the indicated concentrations for two hours, then protein extracts were analyzed by Western blotting for the activation status of MEK, p44/42 MAPK, and Akt with phospho-specific antibodies.

Gegevens van [ , , Clin Cancer Res, 2015, 21(11): 2538-45 ]

Sellecks R788 (Fostamatinib) Disodium Is geciteerd door 20 Publicaties

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
ANGPTL4 promoted the cognitive impairment in vascular dementia via increasing integrin/p-Syk signalings induced mitochondrial autophagy and apoptosis in the hippocampus [ Sci Rep, 2025, 15(1):25312] PubMed: 40653550
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Syk Inhibition Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Overcomes Gemcitabine-Induced Immunosuppression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [ Cancer Res, 2023, 83(16):2675-2689] PubMed: 37306759
C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis [ Int J Hematol, 2022, 10.1007/s12185-021-03220-9] PubMed: 35106701
Optimizing drug inhibition of IgE-mediated anaphylaxis in mice [ J Allergy Clin Immunol, 2021, S0091-6749(21)00979-9] PubMed: 34186142
Acute Kidney Injury Induced Lupus Exacerbation Through the Enhanced Neutrophil Extracellular Traps (and Apoptosis) in Fcgr2b Deficient Lupus Mice With Renal Ischemia Reperfusion Injury [ Front Immunol, 2021, 12:669162] PubMed: 34248948
Combinatorial Efficacy of Entospletinib and Chemotherapy in Patient-Derived Xenograft Models of Infant Acute Lymphoblastic Leukemia [ Haematologica, 2020, 15;haematol2019241729] PubMed: 32414848
Contribution of plasma cells and B cells to hidradenitis suppurativa pathogenesis [ JCI Insight, 2020, 5(19)139930] PubMed: 32853177
Syk Inhibitor Attenuates Polymicrobial Sepsis in FcgRIIb-Deficient Lupus Mouse Model, the Impact of Lupus Characteristics in Sepsis [ J Innate Immun, 2020, 1-19] PubMed: 32927460

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.