OSI-930

N° de catalogueS1220 Lot:S122001

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Données techniques

Formule

C22H16F3N3O2S
Poids moléculaire 443.44 N° CAS 728033-96-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.7 mM)
Ethanol 3 mg/mL (6.76 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description OSI-930 est un puissant inhibiteur de Kit (c-Kit), KDR et CSF-1R avec une IC50 de 80 nM, 9 nM et 15 nM, respectivement; ce composé est également puissant pour Flt-1, c-Raf et Lck et a une faible activité contre PDGFRα/β, Flt-3 et Abl. Phase 1.
Cibles
FLT1
(Cell-free assay)		 KDR
(Cell-free assay)		 CSF-1R
(Cell-free assay)		 LCK
(Cell-free assay)		 C-Raf
(Cell-free assay)		 Voir plus
8 nM 9 nM 15 nM 22 nM 41 nM
In vitro OSI-930 inhibe la prolifération cellulaire dans la lignée cellulaire HMC-1 avec une IC50 de 14 nM sans effet significatif sur la croissance de la lignée cellulaire COLO-205 qui n'exprime pas de récepteur tyrosine kinase mutant constitutivement actif. De plus, ce composé induit également l'apoptose dans la lignée cellulaire HMC-1 avec une EC50 de 34 nM. Une étude récente montre que ce produit chimique inactive la cytochrome P450 (P450) 3A4 purifiée et recombinante avec un Ki de 24 μM de manière dépendante du temps et de la concentration.
In Vivo OSI-930, administré à la dose maximalement efficace de 200 mg/kg par gavage oral, présente une activité antitumorale puissante dans un large éventail de modèles de xénogreffes précliniques, y compris les modèles de xénogreffes HMC-1, NCI-SNU-5, COLO-205 et U251.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests de kinases protéiques

    Les tests de kinases protéiques sont effectués soit en interne par des méthodes d'analyse basées sur ELISA (Kit, KDR, PDGFRα et PDGFRβ), soit par une méthode radiométrique. Les tests ELISA internes utilisaient du poly(Glu:Tyr) comme substrat lié à la surface de plaques d'analyse à 96 puits; la phosphorylation est ensuite détectée à l'aide d'un anticorps anti-phosphotyrosine conjugué à la HRP. L'anticorps lié est ensuite quantifié à l'aide d'ABTS comme substrat de peroxydase en mesurant l'absorbance à 405/490 nm. Toutes les analyses utilisent des domaines catalytiques de kinases recombinantes purifiées qui sont exprimées soit dans des cellules d'insectes, soit dans des bactéries. La protéine Kit et EGFR utilisée pour les analyses internes est préparée en interne; d'autres enzymes sont obtenues. La protéine Kit recombinante est exprimée sous forme de protéine de fusion glutathion S-transférase NH2-terminale dans des cellules d'insectes et est initialement purifiée comme une enzyme non phosphorylée (non activée) avec un Km relativement élevé pour l'ATP (400 μM). Dans certains tests, une forme activée (tyrosine phosphorylée) de l'enzyme est préparée par incubation avec 1 mM d'ATP pendant 1 heure à 30 °C. La protéine phosphorylée est ensuite passée à travers une colonne de dessalement pour éliminer la majeure partie de l'ATP et stockée à -80 °C dans un tampon contenant 50 % de glycérol. La préparation résultante a une activité spécifique considérablement plus élevée et un Km plus faible pour l'ATP (25 μM) que la préparation initiale non phosphorylée. L'inhibition de l'autophosphorylation de Kit par ce composé est testée par incubation de l'enzyme non phosphorylée à 30 °C en présence de 200 μM d'ATP et de diverses concentrations de ce produit chimique. La réaction est arrêtée par le retrait d'aliquotes dans un tampon d'échantillon SDS-PAGE, suivi d'un chauffage à 100 °C pendant 5 minutes. Le degré de phosphorylation de Kit est ensuite déterminé par immunotransfert pour le Kit total et le Kit phosphorylé.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    HMC-1 and COLO-205

  • Concentrations

    0--1 μM

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    For assays of cell proliferation and apoptosis, cells are seeded into 96-well plates and incubated for 2 to 3 days in the presence of OSI-930 at various concentrations. Inhibition of cell growth is determined by luminescent quantitation of the intracellular ATP content using CellTiterGlo. Induction of caspase-dependent apoptosis by this compound is quantitated by an enzymatic caspase 3/7 assay. Inhibition of angiogenesis by this chemical is monitored using the rat aortic ring endothelial sprout outgrowth assay. Sections of aorta are prepared from CO2-euthanized male rats and cultured in vitro in a collagen matrix in the presence or absence of this compound. The collagen matrix is prepared from type 1 rat tail collagen solubilized in 0.1% acetic acid at 3 mg/mL, which is combined with 0.125 volume collagen buffer (0.05 N NaOH, 200 mM HEPES, 260 mM NaHCO3), 0.125 volume of medium 199, 0.0125 volume of 1 M NaOH, and 1% GlutaMax. Aortic rings are embedded in 0.4 mL of this matrix in six-well plates, to which 0.5 mL endothelial basal medium and the appropriate amount of this chemical is added; the rings are then incubated for 10 days and the resultant angiogenic sprout outgrowth is digitally quantitated from images by measurement of the sprout-containing area within a series of concentric rings around the aortic tissue area.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    HMC-1, NCI-SNU-5, COLO-205 and U251 cells are injected s.c. into the right flank of CD1 nu/nu mice.

  • Dosages

    ≤200 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16424037/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068193/

Validation du produit par le client

RE-luc2P-HEK293 cells were pretreated with 1uM OSI-930 (green), 20uM TBB (blue), 10uM CKI-7 (purple), or 10uM H-89 (orange) for 16 h and infected with Y. enterocolitica WA or Y. pestis Ind195 at MOI 1 and 20, respectively, for 1 h. Following stimulation with 10 ng/ml TNF-α at 5 h post-infection, luciferase activity was measured 24 h post-infection. Results were determined from two independent experiments performed in triplicate. A"*" denotes that the % NF-κβ inhibition using the inhibitors was significantly different (p<0.05) compared to the no drug control (black). The relative NF-κB inhibition by Yersinia infection was determined as a percentage of luciferase activity in bacteria-infected cells relative to luciferase activity in bacteria-free control cells.

Données de [ BMC Microbiol , 2013 , 13, 249 ]

<p> </p><p>Table 2. shows the reversal effect of OSI-930 and Fumitremorgin C (FTC) on the cytotoxicity of mitoxantrone to HEK293/pcDNA3.1 and HEK293-ABCG2-482-R2.<sup>a</sup>IC<sub>50</sub>: concentration that inhibited cell survival by 50% (means ± SD). <sup>b</sup>FR: fold-resistance was the value of that IC<sub>50</sub> value for mitoxantrone of HEK293/pcDNA3.1 cells was divided by IC<sub>50</sub> value for mitoxantrone of HEK293/pcDNA3.1 and HEK293-ABCG2-482-R2 cells in the absence or presence of OSI-930 and Fumitremorgin C (FTC). Values in table are representative of at least three independent experiments performed in triplicate.</p>

,

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of OSI-930 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

De Selleck OSI-930 A été cité par 7 Publications

Orthogonal proteogenomic analysis identifies the druggable PA2G4-MYC axis in 3q26 AML [ Nat Commun, 2024, 15(1):4739] PubMed: 38834613
Small-Molecule and CRISPR Screening Converge to Reveal Receptor Tyrosine Kinase Dependencies in Pediatric Rhabdoid Tumors. [ Cell Rep, 2019, 28(9):2331-2344] PubMed: 31461650
TLR7/8-agonist-loaded Nanoparticles Promote the Polarization of Tumour-Associated Macrophages to Enhance Cancer Immunotherapy [ Nat Biomed Eng, 2018, 2(8):578-588] PubMed: 31015631
Targeting a cell state common to triple-negative breast cancers [Muellner MK, et al. Mol Syst Biol, 2015, 11(1):789] PubMed: 25699542
Dual inhibition of EGFR and MET induces synthetic lethality in triple-negative breast cancer cells through downregulation of ribosomal protein S6. [Yi YW, et al. Int J Oncol, 2015, 47(1):122-32] PubMed: 25955731
c-KIT signaling is targeted by pathogenic Yersinia to suppress the host immune response. [Micheva-Viteva SN, et al. BMC Microbiol, 2013, 13(1):249] PubMed: 24206648
OSI-930 analogues as novel reversal agents for ABCG2-mediated multidrug resistance. [Kuang Y, et al. Biochem Pharmacol, 2012, 84(6):766-74] PubMed: 22750060

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